在癌症与免疫性疾病的治疗战场上，嵌合抗原受体技术无疑是一颗璀璨的明星。从CAR-T细胞在血液肿瘤中取得的革命性成功，到CAR-NK、CAR-巨噬细胞等新秀的不断涌现，我们正见证着一场细胞免疫治疗的蓬勃进化。然而，疗效与挑战并存，诸如细胞因子释放综合征、对实体瘤渗透不足、以及长期疗效维持困难等问题，促使科学家们不断寻找更优的细胞载体。正是在这样的背景下，一种集“精准靶向”与“组织修复”于一身的新型疗法——CAR-MSC，正崭露头角，被誉为细胞免疫治疗进化的“新引擎”。
那么，什么是CAR-MSC？ 简单来说，它是将CAR的精准靶向“导航系统”与间充质干细胞的“修复与调节”能力相结合的产物。MSCs本身是一类具有低免疫原性、强大免疫调节能力和组织归巢特性的多能基质细胞，来源广泛，可从脐带、脂肪、骨髓等多种组织中获取。通过基因工程，为MSCs装上能够识别特定疾病抗原（如肿瘤相关抗原）的CAR，便创造出了CAR-MSC。这使得它不仅能像CAR-T一样精准定位并攻击病变细胞，更能利用其固有特性调节肿瘤微环境、抑制过度免疫反应、并促进组织再生，从而实现“一石二鸟”甚至“一石多鸟”的治疗效果。
CAR-MSC的治疗版图正从血液肿瘤扩展至实体瘤与免疫性疾病，展现出令人振奋的潜力。 在肿瘤治疗领域， preclinical研究已屡传捷报。例如，研究人员设计了可同时表达靶向GD2的CAR和凋亡诱导配体TRAIL的双功能MSCs，在胶质母细胞瘤和尤文氏肉瘤模型中，能有效靶向并清除肿瘤细胞，尤其在肺转移模型中也显示出显著疗效。在急性髓系白血病中，经过改造的MSC能够持续分泌CD33/CD3双特异性抗体，巧妙地“重新武装”患者自身的T细胞，从而增强对白血病细胞的杀伤。在肺癌模型中，由诱导多能干细胞分化而来的、表达NKG2D-CAR的MSCs也表现出优异的肿瘤归巢和抗肿瘤能力。
图：CAR的结构及其迭代演进
在免疫相关疾病方面，CAR-MSC同样大有可为，尤其是在移植物抗宿主病（GvHD）的治疗上展现出突破性前景。 美国梅奥诊所的团队开发了靶向E-钙黏蛋白的CAR-MSC。E-钙黏蛋白是活跃T细胞表面的一个关键标志物。在临床前模型中，这些“武装化”的MSCs能够特异性趋近并抑制攻击宿主组织的T细胞，其效果显著优于传统MSCs，能有效缓解小鼠的GvHD症状，提高生存率。这一创新策略为治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎等其它免疫介导的疾病提供了强大的概念验证，预示着CAR-MSC有望成为一种通用的“现货型”细胞治疗平台。
图：MSC的起源及其治疗性生物学特性
然而，将CAR-MSC从实验室推向临床并非一片坦途，其制造工艺是决定成败的关键。 整个过程环环相扣，包括CAR结构的优化设计、MSC来源的选择与分离、高效的基因编辑、符合药品生产质量管理规范的体外扩增以及严格的质量控制。目前，慢病毒载体是介导CAR基因转入MSCs的主流工具，但其潜在的致癌风险和高成本促使人们探索非病毒替代方案，如睡美人转座子系统、电穿孔等，这些技术显示出更高的安全性和可扩展性前景。此外，如何提升CAR-MSC在体内的靶向效率、持久存活能力和抗凋亡能力，是当前研究的焦点。科学家们正在尝试通过上调CXCR4表达以增强归巢，通过调控CAR分子的电荷特性或引入抗泛素化突变来延长其作用时间，以及利用ROCK抑制剂等改善细胞冻存复苏后的活性和功能。
尽管挑战重重，但CAR-MSC的临床转化之路已现曙光。 据该综述披露，梅奥诊所作为CAR-MSC开发的先驱，正在设计一项I期临床试验，旨在评估E-钙黏蛋白CAR-MSC治疗激素难治性急性GvHD的安全性与有效性。这有望成为全球首个CAR-MSC的人体临床试验。与此同时，中国的研究团队在利用脐带来源MSCs预防GvHD方面已积累了超过十年的临床研究经验，多项随机对照试验证实了其安全性和降低慢性GvHD发生率的功效。这为未来在此基础上开展CAR-MSCs的临床研究奠定了坚实的基础。值得注意的是，截至2025年8月，国际临床试验平台上尚未有CAR-MSC疗法的注册研究，这既凸显了该领域的早期性，也说明了其巨大的发展空间和紧迫的临床需求。
展望未来，CAR-MSC代表的不仅是一种新的治疗产品，更是一种治疗范式的转变。 它从过去细胞疗法单纯的“杀伤”模式，演进为“精准靶向+免疫调节+组织修复”的协同模式。它打破了CAR技术主要应用于肿瘤的局限，为一系列免疫和炎症性疾病打开了新的大门。随着基因编辑、生物材料、单细胞分析等技术的飞速发展，我们有理由相信，通过跨学科的共同努力，不断优化其设计、生产和应用方案，CAR-MSC这支细胞免疫治疗的新生力量，必将为更多患者带来精准且温和的治疗新希望。
原始出处
Chen, Y., Li, J., Ma, Y. et al. Recent advances in CAR-MSCs: the new engine of cellular immunotherapy evolution. J Hematol Oncol 18, 92 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01746-7
本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。
