YKT6如何调控自噬-溶酶体融合？2024分子机制与帕金森病治疗突破

私はメス医学AI翻訳アシスタントです。翻訳したい内容を提供してください。 ＜翻訳内容＞ 自己食作用は細胞内の成分を分解再利用する重要な生化学的経路で、細胞の安定性を維持するために重要です。自己小胞体とリソソームの融合が分解プロセスの最後の決定的なステップであることが示されています。最近の研究では、YKT6がこの融合イベントに重要な役割を果たし、その役割を制御する複数の機構が明らかにされました。 YKT6は自己小胞体とリソソームの融合を仲介するSNARE複合体の形成に直接関与しています。長らく、STX17-SNAP29-VAMP8複合体がこの融合イベントの主要なSNARE装置であると考えられてきました。しかし、新しい証拠はYKT6がこの経路から独立しているのではなく、融合前の「初期」または「前融合」複合体の一環として関与していることを示しています。研究では、YKT6が自己小胞体のSTX17と一般的なSNAP29と安定した三量体複合体（YKT6-SNAP29-STX17）を形成できることが示されています。この複合体の存在により、後続のVAMP8へのYKT6の置換が促進され、より効率的に最終的なSTX17-SNAP29-VAMP8複合体が形成され、融合能力が高まります。したがって、YKT6-SNAP29-STX17複合体は、脂質と内容物の混合を促進し、自己食作用の流れを大幅に向上させる初期段階的な役割を果たします。さらに、果蠅の唾液腺では、YKT6がSyntaxin13とSNAP29とともに別のSNARE複合体を形成し、Lamp1陽性輸送小胞と分泌顆粒の融合を仲介することで、分泌顆粒の成熟と分解を規制し、自己食作用による分泌顆粒の分解（クリノファジー）を調節します。これにより、YKT6のリソソーム関連分解経路における役割範囲が広がります。 YKT6の機能は上流のシグナル伝達経路によって精密に制御されており、リン酸化修飾が主な機構の一つです。研究では、自己食作用開始酵素ULK1（酵母ではAtg1）がYKT6のリン酸化修飾を触媒することが示されています。このリン酸化修飾は酵母、哺乳類、線虫で一貫しています。ULK1によるYKT6のリン酸化修飾はその機能を阻害し、自己小胞体の形成と自己小胞体とリソソームの融合に欠陥をもたらし、ストレス条件での細胞存続率を低下させます。これは、自己食作用開始シグナルが全体のプロセスを調節する方法を示しており、融合装置の時間的および効率的な調整を介して作用します。 ゴルジ体関連蛋白もYKT6が仲介する自己食作用融合を制御する役割を果たします。グルコース欠乏状態では、ゴルジ体結合蛋白GORASP2が自己小胞体の表面に局在します。この蛋白の喪失は、嚥下管閉鎖プロセスに影響を与え、RAB7Aの活性とSTX17-SNAP29-VAMP8およびYKT6-SNAP29-STX7 SNARE複合体の形成を妨げます。これは、GORASP2がプラットフォーム蛋白として機能し、RAB7A-HOPS関連SNARE融合装置を活性化することにより、自己小胞体の成熟と融合を完了させる手助けをしていることを示唆しています。 YKT6の脂質修飾は、自己食作用に関連する膜構造への局在化と機能を前提としていますが、疾患状態では変形しやすいです。パーキンソン病（PD）のモデルでは、α-シヌクレインの凝集が法尼基転移酵素（FTase）の活性を増加させる一方で、逆説的に膜結合型の機能的なYKT6を減少させます。潜在的なメカニズムは、正しい脂質修飾または構造状態の干渉である可能性があります。YKT6の喪失は、SNAP29との複合体形成を破壊し、自己小胞体とリソソームの融合を著しく阻害し、自己食作用の流れが乱れ、有毒タンパク質の蓄積が増大します。興味深いことに、法尼基転移酵素阻害剤（FTI）の使用により、活性型のYKT6が再活性化され、リソソーム酵素の輸送が促進され、自己食作用とリソソーム間の融合が改善され、α-シヌクレインの分解が加速され、パーキンソン病の新たな治療法を提供します。 総じて、YKT6は初期複合体の形成を通じて自己小胞体とリソソームの融合を直接指導し、その機能はULK1によるリン酸化、ゴルジ体関連蛋白、および独自の脂質状態によって多面的に制御されます。神経変性疾患において、YKT6の機能喪失は自己食作用の欠陥の主要なリンクであり、その機能の回復は有望な治療戦略となります。