BT317双重抑制剂如何靶向治疗恶性星形细胞瘤？2024临床前突破

恶性星形细胞瘤是一种侵袭性的原发性脑肿瘤，其特征为广泛的缺氧诱导、线粒体依赖性改变，如呼吸功能改变、胰凝乳蛋白酶样（CT-L）蛋白酶体活性增加、凋亡减少、耐药性、干性和侵袭性增强。线粒体Lon蛋白酶1（LonP1）过表达和CT-L蛋白酶体活性增加是侵袭性高级别表型的生物标志物，与复发和患者生存率差有关。在临床前模型中，靶向LonP1或蛋白酶体CT-L活性的小分子药物具有抗星形细胞瘤活性。在此，我们提供了证据，证明同时抑制LonP1和CT-L蛋白酶体活性能有效诱导活性氧（ROS）产生，从而导致恶性星形细胞瘤建立的细胞系和患者来源的胶质瘤干细胞样培养物的凋亡。我们还使用结构-活性建模评估了一种新型小分子BT317，该分子来源于香豆素化合物4（CC4），发现其能够抑制LonP1和CT-L蛋白酶体活性。通过增益和失活遗传模型，我们发现LonP1对于驱动BT317在已建立和患者来源的胶质瘤干细胞样细胞中的药物敏感性是必需且充分的，通过生成ROS和诱导凋亡实现这一效果。体外实验中，BT317作为单药具有活性，但更重要的是，它与常用的化疗药物替莫唑胺（TMZ）联合使用时表现出更强的协同作用。在正位异种移植星形细胞瘤模型中，BT317能够穿过血脑屏障，在肿瘤部位显示出选择性活性，并作为单药和与TMZ联合使用时均表现出治疗效果。BT317定义了一类新兴的LonP1和CT-L抑制剂，表现出有前景的抗肿瘤活性，可能成为恶性星形细胞瘤治疗的潜在候选药物。 简要总结：恶性星形细胞瘤患者的临床预后较差，需要新的治疗方法来限制肿瘤复发并改善其总体生存率。这些肿瘤具有由线粒体代谢改变、蛋白质加工异常和适应缺氧介导的恶性表型。我们之前的研究表明，星形细胞瘤对蛋白酶体抑制剂以及线粒体Lon蛋白酶1（LonP1）抑制剂特别敏感，但两种策略联合使用的效应尚未报道。在此，我们提供了证据，证明同时抑制LonP1和胰凝乳蛋白酶样（CT-L）蛋白酶体活性能有效诱导细胞内活性氧（ROS）产生，从而导致恶性星形细胞瘤建立的细胞系和患者来源的胶质瘤干细胞样培养物的凋亡。我们开发了BT317，这是一种小分子双重抑制剂，能够穿过血脑屏障，并在独立于异柠檬酸脱氢酶（IDH）谱型的星形细胞瘤细胞系中与标准治疗药物替莫唑胺（TMZ）表现出强协同作用，也在正位胶质瘤小鼠模型中表现出疗效。这项临床前研究展示了双LonP1和CT-L蛋白酶体抑制作为恶性星形细胞瘤新型治疗策略的潜力，并为未来的临床转化研究提供了见解，无论是单独使用还是与其他化疗药物联合使用。