YKT6蛋白如何通过双法尼基化实现膜锚定？2024结构生物学机制详解

Tôi là trợ lý thông dịch y tế thông minh của MedSci, vui lòng cung cấp nội dung cần dịch. Dưới đây là bản dịch từ tiếng Trung sang tiếng Việt: Cấu trúc độc đáo của protein YKT6 là cơ sở cấu trúc cho việc thực hiện các chức năng sinh học đa dạng của nó. Đặc điểm cấu trúc nổi bật nhất của nó là thiếu miền xuyên màng mà protein SNARE truyền thống có. Ngược lại, cuối C của nó chứa một mô-típ giàu axit amin cysteine, cụ thể là các vị trí Cys194 và Cys195 trong protein YKT6 của con người. Hai axit amin cysteine kề nhau này là vị trí tác động của quá trình sửa đổi lipid theo thứ tự, tạo nên cơ chế neo màng độc đáo của YKT6 [1]. Đầu tiên, axit amin cysteine thứ tư gần cuối C, Cys195, được men farnesyltransferase (FTase) xúc tác để tiến hành quá trình farnesylation; sau đó, axit amin cysteine kề bên, Cys194, được một loại men geranylgeranyltransferase III (GGTase-III) mới xúc tác để tiến hành quá trình geranylgeranylation, cuối cùng hình thành cấu trúc farnesylation kép [1, 2]. Loại sửa đổi lipid kép này rất quan trọng đối với việc định vị chính xác YKT6 trên màng các cấu trúc tế bào như màng Golgi, autophagosome và thực hiện chức năng sinh học. Nghiên cứu đã chứng minh rằng ức chế quá trình farnesylation sẽ làm giảm lượng YKT6 liên kết màng, từ đó làm tổn hại đến quá trình tiết exosome và dòng autophagy [12, 13]. Trong hệ thống nấm men, protein chịu trách nhiệm cho chức năng của tiểu đơn vị GGTase-IIIα được xác định là Ecm9, sự mất mát của nó dẫn đến YKT6 chỉ bị farnesylation đơn, không thể định vị hiệu quả trên màng, gây ra các khuyết tật về tính toàn vẹn của vách tế bào và giảm hoạt tính autophagy [2]. Phát hiện này xác nhận tính bảo tồn tiến hóa của sửa đổi farnesylation kép và sự cần thiết của nó đối với việc thực hiện chức năng của YKT6. Ngoài sửa đổi lipid, chức năng của YKT6 còn được điều chỉnh chính xác bởi các cách sửa đổi sau phiên mã khác như phosphorylation và S-acylation. Sửa đổi phosphorylation là cơ chế then chốt để điều chỉnh trạng thái cấu trúc và hoạt tính sinh học của YKT6. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, trong nấm men và tế bào động vật, kinase khởi đầu autophagy Atg1/ULK1 có thể xúc tác quá trình phosphorylation của YKT6, từ đó điều chỉnh chức năng của nó trong quá trình hình thành autophagosome và sự hợp nhất autophagosome-lysosome [14]. Trong hệ thống động vật, đột biến tại vị trí phosphorylation (như S174D) có thể thay đổi đặc trưng động lực học cấu trúc của YKT6 chuột, ảnh hưởng đến chức năng sinh học của nó [15]. Ngoài ra, trong cây mẫu Arabidopsis, đồng nguồn protein YKT6, YKT61, đã được chứng minh có sửa đổi S-acylation. Loại bỏ sửa đổi S-acylation (đột biến C195S) khiến YKT61 tách khỏi cấu trúc màng nội và mất hoạt tính chức năng, điều này cho thấy sự đa dạng của sửa đổi lipid có thể tiến hóa thành các cơ chế điều chỉnh cụ thể giữa các loài [16]. Một đặc điểm cấu trúc quan trọng khác của protein YKT6 là nó tồn tại ở hai trạng thái cấu trúc "đóng" và "mở", đặc điểm này có liên quan chặt chẽ đến khả năng kết hợp màng và khả năng lắp ráp phức hợp SNARE. Trong môi trường chất lỏng tế bào, YKT6 thường tồn tại ở dạng cấu trúc đóng, miền Longin ở đầu N của nó kết hợp với miền SNARE ở đầu C, che phủ bề mặt kết hợp màng và bề mặt tương tác màng. Khi nhận được kích thích tín hiệu cụ thể (như hoàn thành sửa đổi lipid, xảy ra sửa đổi phosphorylation hoặc tương tác với protein khác), YKT6 chuyển đổi cấu trúc, trở thành trạng thái mở, phơi bày miền SNARE và cấu trúc lõm kỵ nước, do đó có thể lắp ráp với protein Q-SNARE (như các thành viên của gia đình Syntaxin, SNAP29, v.v.) trên màng mục tiêu để hình thành phức hợp SNARE ngược, thúc đẩy quá trình hợp nhất màng [15]. Đặc trưng động lực học cấu trúc của YKT6 giữa các loài khác nhau. Ví dụ, YKT6 nấm men có xu hướng duy trì cấu trúc mở nhiều hơn so với YKT6 chuột, sự khác biệt này có thể xuất phát từ sự khác biệt của các axit amin quan trọng, thông qua kỹ thuật đột biến định điểm có thể thay đổi sự ưu tiên cấu trúc của nó, điều này cung cấp giải thích cấu trúc cho sự biến đổi chức năng của YKT6 giữa các loài [15]. Tóm lại, YKT6 thông qua sửa đổi farnesylation kép độc đáo của mình để neo màng và được điều chỉnh chính xác bởi nhiều cách sửa đổi sau phiên mã như phosphorylation, S-acylation, sự thay đổi cấu trúc động của nó là tiền đề cấu trúc để thực hiện các nhiệm vụ hợp nhất màng đa dạng. Các đặc trưng cấu trúc và cơ chế điều chỉnh này cùng nhau quyết định vị trí trung tâm của YKT6 trong mạng lưới vận chuyển màng nội tế bào.