如何突破HCM基因治疗瓶颈？LNA-ASOs与CRISPR技术2023临床进展解析

已知数百种突变与肥厚型心肌病（HCM）相关，其中只有少数是创始突变。其余的突变在人群中相对少见。HCM这种广泛的遗传异质性使得靶向基因治疗高度个性化，但耗时且成本高昂。一种替代且更普遍的方法可以集中在沉默特定突变而不是携带突变的等位基因，这些等位基因可以靶向mRNA水平上的常见单核苷酸多态性（SNPs）。使用锁核酸（LNA）修饰的反义寡核苷酸（ASOs）或短发夹RNA敲低特定等位基因可以成为治疗对半合子不足耐受的HCM致病基因的一种治疗选择。这种方法的一个优秀实际成就是帕提西兰（patisiran），这是一种带有脂质纳米颗粒递送系统的RNA干扰治疗剂，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者的多发性神经病（Maurer et al., 2023）。APOLLO-B临床试验正在进行中，以证明其在心脏形式的ATTR患者中的积极作用，但初步结果令人鼓舞（Maurer et al., 2023）。CRISPR-Cas9基因编辑是另一种减少有毒蛋白质并改善ATTR心肌病患者心脏症状的方法。一项1期临床试验显示，单次静脉注射nex-z物质可稳定降低血清TTR水平。