引言： 尽管在一线治疗中，已批准的间变性淋巴瘤激酶（ALK）靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）报告了总体上延长的无进展生存期（PFS），但完全缓解率仍然非常低，晚期ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者几乎不可避免地因异质性的靶内和靶外耐药机制而进展。不同ALK TKIs的序贯使用在后续治疗线中只能提供有限的额外益处；免疫疗法对这些患者无效，在TKI方法失败后，化疗（有时与TKI联合使用，由医生自行决定）仍然是唯一可用的选择，但对晚期ALK+ NSCLC患者的益处有限。存在提高这些患者的初始反应和治疗效果持续时间的机会，以及在先前ALK TKIs失败后的治疗选择，因为这些患者的治疗选择有限，且常常有毒性和/或无效。目前处于临床开发阶段的先进药物主要为新一代TKIs。
TRI-611是一种新型的、口服可用的、选择性的、高效力的、可穿透脑部的分子胶降解剂（MGD），它招募一个含有脑红蛋白（CRBN）的E3泛素连接酶复合物到ALK及其融合蛋白，以促进ALK融合蛋白的泛素介导的蛋白酶体降解。每日一次（QD）给药TRI-611在多种表达野生型或激酶突变ALK融合蛋白的ALK+ NSCLC体内预临床模型中导致肿瘤消退，包括导致对第三代ALK TKIs耐药的复合突变如L1196M/G1202R。TRI-611在一系列临床上相关的ALK突变中也观察到了体外抗增殖活性，这些突变使ALK TKIs耐药。在一个常见的预临床模型中，最大肿瘤消退与诱导≥90%的ALK融合蛋白在肿瘤中降解的TRI-611剂量相关。由于ALK融合蛋白的合成速率较慢，TRI-611介导的ALK融合蛋白减少在体外药物洗脱后仍能持续，表明使用MGD靶向ALK的潜在持久性。TRI-611治疗还导致颅内ALK+ NSCLC小鼠模型中的中枢神经系统（CNS）肿瘤消退。在这些预临床模型中，TRI-611与临床上相关的ALK TKI暴露量的组合导致比单药治疗更深和更持久的肿瘤负担减少，表现为肿瘤再生延迟。这些预临床发现展示了TRI-611在含有野生型ALK激酶融合蛋白和那些导致最近几代ALK TKI耐药的突变融合蛋白模型中的令人鼓舞的抗肿瘤活性，以及TRI-611成功与ALK TKIs联合使用以增加抗肿瘤活性的独特能力。此外，TKI与化疗的联合使用已证明
