YKT6蛋白如何调控细胞分泌？2024SNARE复合体机制全解析

Sebagai anggota inti keluarga protein SNARE, YKT6 berperan dalam mengatur berbagai tahap transportasi membran dari retikulum endoplasma ke kompleks Golgi, hingga membran plasma dan jalur sekresi. Fungsi ini dicapai melalui pasanganan yang fleksibel dengan berbagai mitra protein SNARE. Dalam proses transportasi vesikel retrosgrada di dalam kompleks Golgi, YKT6 memainkan peran penting. Fungsi normal dan modifikasi glikosilasi kompleks Golgi bergantung pada penambatan dan fusi vesikel yang tepat. Ketika kompleks penambatan vesikel klasik COG atau protein v-SNARE utama (seperti GS28, GS15) hilang, sel akan mengaktifkan mekanisme kompensasi adaptif. Penelitian menunjukkan bahwa YKT6 dapat membentuk kompleks SNARE non-klasik (STX5/VTI1B/STX8/YKT6) dengan Syntaxin5 (STX5), VTI1B, dan STX8. Kompleks ini sudah ada di sel liar, tetapi frekuensi penggunaannya meningkat secara signifikan di sel dengan defisiensi GS28 atau COG, sebagian mengkompensasi hilangnya jalur klasik, menjaga fungsi glikosilasi kompleks Golgi, dan menunjukkan plastisitas kompensasi jaringan transportasi membran [17]. Selain itu, dalam penelitian transportasi polarisasi fotoreseptor lalat buah, YKT6 bekerja sama dengan protein SNARE seperti nSyb, yang penting untuk mengangkut protein seperti rhodopsin ke struktur membran yang spesialisasi, yaitu rhabdomere. Hal ini menunjukkan bahwa YKT6 memiliki peran kunci dalam transportasi polarisasi tipe sel tertentu [18]. Salah satu fungsi yang menonjol YKT6 dalam jalur sekresi adalah mengatur biogenesis dan pelepasan eksosome. Eksosome adalah media komunikasi antar-sel yang penting, terutama dalam proses metastasis tumor. Dalam kanker kolorektal, protein yang terkait dengan metastasis MACC1 telah terbukti dapat mengikat dan mengaktifkan transkripsi wilayah promotor YKT6, menyebabkan akumulasi YKT6 di sitoplasma. Sebagai protein SNARE kunci yang memfasilitasi fusi multivesikular dengan membran plasma, peningkatan ekspresi YKT6 secara langsung mendorong peningkatan signifikan (sekitar 2,9 kali) dalam sekresi eksosome. Yang lebih penting, sumbu sinyal MACC1-YKT6 juga mempromosikan pengemasan selektif protein onkogen c-Met ke dalam eksosome, dan setelah eksosome yang kaya c-Met ini ditelan oleh sel reseptor, mereka dapat memicu transformasi epitel-mesenchyma (EMT), meningkatkan kemampuan migrasi dan invasi sel, sehingga membentuk rangkaian umpan balik positif yang mempromosikan metastasis [10]. Sebaliknya, dalam model penyakit sistem saraf, akumulasi abnormal α-synuclein dapat merusak modifikasi lipid (farnesilasi) YKT6, mengurangi bentuknya yang terikat membran, dan dengan demikian merusak sekresi eksosome, menyebabkan akumulasi α-synuclein di dalam sel, membentuk siklus jahat [13]. Ini membuktikan dari dua aspek bahwa YKT6 berfungsi sebagai saklar inti dalam jalur sekresi eksosome. YKT6 juga berpartisipasi dalam mengatur proses sekresi yang spesialisasi. Dalam sel β pankreas, sekresi insulin bergantung pada serangkaian peristiwa eksositosis yang diatur dengan presisi. Penelitian menunjukkan bahwa GGTase-III, yang bertanggung jawab atas modifikasi geranylgeranylation YKT6 (subunit α-nya adalah PTAR1), diekspresikan di sel β pankreas, dan pengecilan PTAR1 secara signifikan melemahkan sekresi insulin yang dipicu oleh glukosa dan ion kalium. Karena YKT6 adalah protein substrat yang dikenal dari GGTase-III, ini menunjukkan bahwa GGTase-III mungkin mengatur transportasi atau fusi vesikel sekresi insulin melalui modifikasi YKT6, sehingga mempengaruhi pelepasan insulin [9]. Dalam penelitian sistem reproduksi, YKT6 sangat penting untuk spermatogenesis tikus. Penghapusan kondisional Ykt6 di sel-sel gamet jantan pada fase meiosis menyebabkan sterilitas total pada jantan, ditandai dengan hambatan meiosis. Penelitian menemukan bahwa sel-sel spermatosit yang kehilangan YKT6 memiliki morfologi kompleks Golgi yang abnormal, penurunan lisosom, dan dysregulasi protein transportasi vesikel, serta struktur jembatan sel yang tidak stabil. Ini menunjukkan bahwa YKT6 mengatur transportasi vesikel untuk mempromosikan proses meiosis, sehingga menjamin kapabilitas reproduksi jantan [8]. Dengan demikian, YKT6 melalui fleksibilitas konformasinya dan kombinasi yang beragam dengan mitra protein SNARE yang berbeda, menjadi titik sentral multifungsi dalam transportasi membran intraseluler dan jalur sekresi. Tidak hanya menjaga fungsi dasar kompleks Golgi dan transportasi polarisasi, YKT6 juga merupakan pelaksana kunci dalam proses fisiologis kritis seperti sekresi eksosome, pelepasan hormon, dan perkembangan sel gamet.