YKT6靶向治疗如何突破？2025癌症与神经疾病干预策略详解

鉴于YKT6在多种严重疾病中发挥的核心作用，尤其是在癌症和神经退行性疾病中，开发针对YKT6或其调节途径的治疗策略具有广泛的临床应用潜力。当前研究揭示了从不同角度出发的多个潜在干预点。 最直接的策略是直接靶向YKT6或其表达水平。由于YKT6在许多类型的癌症中高度表达并促进恶性进展，抑制其表达或功能可能成为一种抗癌方法。临床前研究表明，通过敲低技术减少肺腺癌和宫颈癌细胞中的YKT6可以有效抑制细胞增殖、迁移和侵袭，同时促进凋亡[5, 6]。因此，开发能够特异性干预YKT6 mRNA的siRNAs或ASOs，或寻找能够阻断YKT6 SNARE结构域相互作用的小分子抑制剂，都是有前景的方向。然而，由于YKT6广泛存在于正常生理过程中，系统性抑制可能会导致脱靶副作用，因此需要开发特定于癌症的递送系统或探索癌细胞中YKT6的内在依赖性。 靶向上游调节因子或下游效应途径是更可行的策略。在膀胱癌中，YKT6通过招募USP7来不稳定β-连环蛋白从而促进肿瘤进展。因此，靶向USP7的去泛素化活性或使用Wnt/β-连环蛋白途径的抑制剂可以间接抑制YKT6的致癌功能[4]。目前有几种USP7抑制剂正在研究中，这为靶向YKT6/USP7/β-连环蛋白轴提供了实际可能性。在结直肠癌中，靶向上游转录激活因子MACC1或干扰由YKT6介导的外泌体分泌可以中断导致肿瘤转移的信号链[10]。例如，在铅中毒模型中使用外泌体分泌抑制剂（如GW4869）已被证明影响细胞命运，但在癌症治疗中的应用应考虑其对正常细胞间通讯的影响[25]。 调整YKT6的翻译后修饰是另一种潜在的治疗窗口，特别是在神经退行性疾病中。在帕金森病和路易体病模型中，α-突触核蛋白的积累导致YKT6功能障碍和自噬融合紊乱。研究表明，使用法尼基转移酶抑制剂（FTIs）可以恢复YKT6的活性形式，促进自噬-溶酶体融合和α-突触核蛋白的清除，显示出在细胞和动物模型中的治疗效果[12, 21]。FTIs（如替吡法尼）最初被开发为抗癌药物，这为快速转换为“老药新用”以治疗神经退行性疾病提供了可能性。此外，调整YKT6的磷酸化状态也可能成为调节自噬流的一种方式。 基于YKT6的免疫应用和诊断也非常有前景。YKT6的高表达与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润有关[3, 22]，其作为新的肿瘤抗原刺激特异性免疫反应的潜在用途需要进一步研究。此外，患者血清或组织中YKT6的表达水平，尤其是在肺腺癌等癌症类型中，显示出高诊断性能，使其有望开发为液体活检或组织活检的支持性标志物[5]。