下一代TCE在实体瘤治疗中的创新应用

T细胞接合双特异性抗体在血液系统恶性肿瘤中已显示出临床概念验证。然而，细胞因子释放综合征、神经毒性和靶向-非肿瘤毒性，尤其是在实体瘤环境中，仍然是主要障碍。已经描述了第二代TCE（T细胞接合剂），通过降低对CD3和/或肿瘤相关抗原（TAA）的表观结合亲和力来解耦细胞毒性和细胞因子释放，但这种工程改造的结果通常仅导致细胞因子释放的最大诱导减少，而且往往以最大细胞毒性为代价。使用ROR1作为我们的模型TAA和高度模块化的骆驼纳米抗体，我们描述了一种下一代解耦TCE的工程设计，该TCE包含一个“细胞因子窗口”，定义为在其中达到最大杀伤效果但细胞因子释放可以从非常低（为了安全）到接近第一代TCE诱导的水平的剂量范围。这一特性支持促炎性抗肿瘤活性，包括旁观者杀伤作用，并且可以由临床医生用于安全地滴定患者剂量，以达到推测出的最大疗效，这可能大于标准第二代方法所能实现的疗效。我们采用了一种优化TCE介导的突触距离和TAA结合臂的表观亲和力调节相结合的方法，生成了一个相对较长但持久的突触，支持广泛的细胞因子窗口、强效杀伤和减少免疫耗竭的倾向。重要的是，这种下一代TCE在体内显著抑制了肿瘤生长，但与第一代非解耦基准TCE不同，后者诱导了致命的CRS，未观察到任何不良事件。