YKT6如何调控自噬溶酶体融合？2024最新分子机制与帕金森病治疗突破

Autofagia é uma via biológica importante utilizada pelas células para degradar e reciclar componentes intracelulares, a fim de manter a homeostase, onde a fusão entre o autofagossomo e o lisossomo constitui a etapa crítica final no processo de degradação. Estudos recentes estabeleceram um papel inseparável do YKT6 nesses eventos de fusão e revelaram seu mecanismo de regulação em múltiplos níveis. O YKT6 participa diretamente no processo de montagem do complexo SNARE que medeia a fusão entre o autofagossomo e o lisossomo. Ao longo dos anos, o complexo STX17-SNAP29-VAMP8 foi considerado a máquina SNARE central que medeia esses eventos de fusão. No entanto, novas evidências mostram que o YKT6 não trabalha independentemente dessa via, mas sim participa na forma de "starter" ou "pré-fusão". Pesquisas demonstram que o YKT6 pode formar um complexo trimeric estável (YKT6-SNAP29-STX17) através de seu domínio SNARE com o STX17 no autofagossomo e o SNAP29 comum. A existência desse complexo facilita a substituição do VAMP8 pelo YKT6, formando assim o complexo final STX17-SNAP29-VAMP8, que possui maior capacidade de fusão de membranas. Portanto, o complexo YKT6-SNAP29-STX17 atua como "starter", promovendo a mistura de lipídios e conteúdo, aumentando o fluxo autófago. Além disso, nas glândulas salivares das larvas da mosca-da-fruta, o YKT6 forma outro complexo SNARE com Syntaxin13 e SNAP29, que medeia a fusão de vesículas portadoras positivas para LAMP1 com grânulos secretórios, controlando a maturação de grânulos secretórios e a degradação por meio da crinofagia, ampliando assim o papel do YKT6 nas vias de degradação lisossômica. A função do YKT6 é controlada com precisão por vias de sinalização a montante, onde a modificação de fosforilação é um dos mecanismos-chave. Estudos mostram que o ULK1 (Atg1 em leveduras) pode catalisar a modificação de fosforilação do YKT6. Essa fosforilação é conservada em leveduras, mamíferos e vermes. A fosforilação dependente do ULK1 prejudica a função do YKT6, causando defeitos na formação do autofagossomo e na fusão do autofagossomo-lisossomo, reduzindo assim a sobrevivência celular sob condições de estresse. Isso revela como os sinais de iniciação da autofagia podem ajustar o tempo e a eficiência de todo o processo de autofagia através da modificação da máquina de fusão. Proteínas relacionadas ao complexo de Golgi também regulam a fusão autófaga mediada pelo YKT6. A proteína de ligação de Golgi GORASP2 está localizada na superfície do autofagossomo em condições de deficiência de glicose. Sua perda não apenas afeta o processo de fechamento do fagossomo, mas também enfraquece a atividade do RAB7A e a montagem de dois complexos SNARE, a saber, STX17-SNAP29-VAMP8 e YKT6-SNAP29-STX7. Isso indica que o GORASP2 funciona como uma proteína plataforma que ativa a máquina de fusão de membrana RAB7A-HOPS-SNARE, auxiliando as proteínas SNARE, como o YKT6, na conclusão da maturação e fusão do autofagossomo. A modificação lipídica do YKT6 é um pré-requisito para sua localização e função em estruturas membranosas relacionadas à autofagia, e esse processo é vulnerável a perturbações em condições patológicas. Em modelos de Doença de Parkinson (PD), a agregação de α-sinclein aumentará a atividade da farnesiltransferase (FTase), mas paradoxalmente causará uma diminuição do YKT6 funcional e associado à membrana, possivelmente devido à perturbação da modificação lipídica ou da conformação correta. A perda do YKT6, por sua vez, prejudica os complexos formados com o SNAP29, prejudicando severamente a fusão do autofagossomo-lisossomo, causando um bloqueio no fluxo autófago e uma acumulação adicional de proteínas tóxicas. Curiosamente, o tratamento com inibidores de farnesiltransferase (FTIs) pode restaurar a forma ativa do YKT6, promovendo o transporte de enzimas hidrolíticas lisossômicas, aumentando a fusão autófago-lisossômica e acelerando a eliminação de α-sinclein, fornecendo uma nova abordagem terapêutica para a PD. Em resumo, o YKT6 guia diretamente a fusão do autofagossomo-lisossomo através da formação de complexos starter, e essa função é regulada pela fosforilação do ULK1, proteínas de ligação de Golgi e pelo próprio estado de modificação lipídica. Na doença neurodegenerativa, a perda de função do YKT6 é um elemento-chave dos defeitos autófagos, e a recuperação de sua função se torna uma estratégia terapêutica potencial.