线粒体蛋白如何影响败血症？2025孟德尔随机化揭示11个关键因子

越来越多的研究表明线粒体在败血症的发病机制中起着关键作用。然而，败血症的发病机制复杂，进行大规模随机对照试验存在伦理和实施方面的挑战。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析通过选择基因变异作为工具变量，基于全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）推断因果关系，可以避免传统混杂因素的影响。本研究的数据来源于IEU OpenGWAS数据库，包括66种线粒体功能蛋白（mitochondrial proteins, MPs）和5种败血症及其亚型的GWAS汇总数据。使用TwoSampleMR R包进行分析，采用逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）等五种方法进行因果效应分析。检测了水平多效性和异质性，并进行了敏感性和反向关联分析。结果显示，MICU3、GRPEL1、HTRA2、ISCU、NDUFS4、MCEE、ES1和LONP1是败血症的保护因子，而Grx2、MRM3和PheRS是风险因子。其中，MICU3与败血症（ICU内28天死亡）密切相关，Grx2与败血症（28天死亡）密切相关。本研究首次使用5种MR分析方法探讨了66种MPs与5种败血症及其亚型之间的因果关系，发现一些MPs是败血症或其亚型的潜在保护因子，而另一些是风险因子。这些风险因子MPs可能在败血症中调节线粒体功能时具有时间依赖性的双向效应。本研究为阐明这些MPs在败血症病理生理学中的作用提供了新的证据，有助于深入理解败血症的发病机制，也为探索未来的治疗策略奠定了基础。