YKT6蛋白如何调控神经系统？2024最新机制与疾病关联解析

YKT6的功能远不止于癌症领域，它在维持正常神经系统的功能、与相关疾病以及各种生理病理过程中的作用都非常重要，这强调了其作为细胞机制基本组成部分的普遍意义。 在神经系统中，YKT6是突触可塑性和学习及记忆的分子基础，是长期增强（LTP）的主要参与者。研究表明，YKT6在哺乳动物的海马区高表达，并在突触棘中发现。在LTP诱导过程中，YKT6通过调节谷氨酸受体的GluA1和GluA2亚型从分泌途径向突触后膜的插入，增加表面表达。YKT6功能丧失会影响突触棘的形态、突触小泡的动态、微小突触后兴奋性电流的幅度和频率 [7]。这一发现直接将分泌途径的膜运输与蛋白质合成依赖的突触可塑性机制联系起来。更重要的是，YKT6功能降低与神经退行性疾病密切相关。其功能丧失与帕金森病和路易体痴呆的特征——α-突触核蛋白病理有关。α-突触核蛋白的错误折叠会干扰海马区的LTP，而YKT6的缺失可能是这一过程中的重要连接点 [7]。如前所述，在PD模型中，α-突触核蛋白的聚集会干扰YKT6的脂质修饰及其功能，导致自噬-溶酶体融合缺陷；然而，相反地，通过使用蛋白质法尼基转移酶抑制剂恢复YKT6的功能可以挽救自噬流并促进α-突触核蛋白的清除 [12, 21]。此外，在果蝇肾细胞模型中，YKT6和SNARE蛋白Syntaxin7及Synaptobrevin被鉴定为抑制APOL1风险等位基因细胞毒性的保护因子。这些SNARE蛋白的过表达减少了由APOL1引起的毒性，为APOL1相关肾脏疾病的治疗提供了新的见解 [23]。最近的一项研究首次将人类遗传学与YKT6基因的同义变异关联到孟德尔疾病。携带YKT6 p.(Tyr185Cys)或p.(Tyr64Cys)变异的个体表现出发育迟缓，部分还表现出进行性小儿肝病和肝细胞癌的风险。果蝇模型确认这些变异是部分功能丧失等位基因，并损害脂肪组织（类似于肝脏）和中枢神经系统的功能，解释了患者的肝脑症状 [24]。 在其他生理病理过程中，YKT6也是必不可少的。在环境毒理学领域，铅的毒性在HK-2肾管细胞中部分通过miR-584-5p减少而发生，导致YKT6表达增加。YKT6的增加会破坏自噬-溶酶体-外泌体途径的平衡，导致自噬体增加、溶酶体活性降低和外泌体分泌增加，最终加剧细胞损伤 [25]。在原生动物寄生虫中，YKT6的同源物被鉴定为调节内源性运输的主要异戊烯化蛋白之一，对寄生虫从宿主获取营养至关重要，这为开发抗寄生虫药物提供了新的靶标 [26]。 总之，YKT6是维持神经系统突触功能和预防蛋白质聚集所致毒性的关键分子，其功能丧失直接导致神经退行性疾病和遗传性肝脑疾病。同时，它在代谢、对毒素的反应，甚至寄生虫感染等各种生物学活动中发挥重要作用，充分证明了其在细胞生物学基本功能中的普遍性和重要性。 注释： 在翻译中，“과일蠅” 是对“fruit fly”的直译，但在韩语中应使用“과일 파리” (gwa-il pari) 或者更常用的科学术语“다로모나카” (Drosophila melanogaster)。因此，建议将上述文本中的“과일蠅”替换为“과일 파리”或“다로모나카”。