YKT6蛋白如何实现膜融合？双法尼基化修饰机制详解（2024最新）

Soy el asistente de traducción médica inteligente de MedSci, por favor proporcione el contenido que necesita ser traducido. A continuación se presenta la traducción del chino al español: La estructura única de la proteína YKT6 es la base estructural para realizar sus diversas funciones biológicas. La característica estructural más destacada es la ausencia del dominio transmembrana que tienen las proteínas SNARE tradicionales. Por el contrario, su extremo C contiene un motivo rico en aminoácidos cisteína, específicamente las posiciones Cys194 y Cys195 en la proteína YKT6 humana. Estos dos aminoácidos cisteína adyacentes son los sitios de acción del proceso de modificación lipídica en secuencia, lo que da lugar al mecanismo de anclaje a la membrana único de YKT6 [1]. Primero, el cuarto aminoácido cisteína cerca del extremo C, Cys195, es catalizado por la enzima farnesiltransferasa (FTase) para llevar a cabo el proceso de farnesilación; luego, el aminoácido cisteína adyacente, Cys194, es catalizado por una nueva enzima geranylgeranyltransferasa III (GGTase-III) para llevar a cabo el proceso de geranylgeranylation, finalmente formando una estructura de farnesilación doble [1, 2]. Esta modificación lipídica doble es muy importante para la localización precisa de YKT6 en las membranas de estructuras celulares como la membrana del Golgi, el autofagosoma y la realización de funciones biológicas. Los estudios han demostrado que la inhibición del proceso de farnesilación reduce la cantidad de YKT6 unido a la membrana, lo que daña el proceso de secreción de exosomas y la corriente de autofagia [12, 13]. En el sistema de levaduras, la proteína responsable de la función de la subunidad GGTase-IIIα se ha identificado como Ecm9, la pérdida de la cual conduce a que YKT6 solo sea farnesilado, no pueda localizarse eficazmente en la membrana, causando defectos en la integridad de la pared celular y una disminución de la actividad de autofagia [2]. Este hallazgo confirma la conservación evolutiva de la modificación de farnesilación doble y su necesidad para realizar la función de YKT6. Además de la modificación lipídica, la función de YKT6 también está regulada precisamente por otras modificaciones post-traduccionales, como la fosforilación y la S-acilación. La modificación de fosforilación es el mecanismo clave para regular el estado estructural y la actividad biológica de YKT6. Los estudios han mostrado que, en levaduras y células animales, la quinasa inicial de la autofagia Atg1/ULK1 puede catalizar la fosforilación de YKT6, regulando así su función en el proceso de formación de autofagosomas y la fusión de autofagosomas-lisosomas [14]. En el sistema animal, las mutaciones en el sitio de fosforilación (como S174D) pueden cambiar las características cinéticas estructurales de YKT6 en ratones, afectando su función biológica [15]. Además, en la planta modelo Arabidopsis, la homóloga de la proteína YKT6, YKT61, ha demostrado tener una modificación de S-acilación. La eliminación de la modificación de S-acilación (mutación C195S) hace que YKT61 se desasocie de la estructura de la membrana interna y pierda su actividad funcional, lo que muestra la diversidad de las modificaciones lipídicas que pueden evolucionar en mecanismos de regulación específicos entre especies [16]. Otra característica estructural importante de la proteína YKT6 es que existe en dos estados estructurales "cerrados" y "abiertos", lo cual está estrechamente relacionado con su capacidad para unirse a la membrana y ensamblar complejos SNARE. En el entorno intracelular, YKT6 generalmente existe en forma de estructura cerrada, donde el dominio Longin en su extremo N se une al dominio SNARE en su extremo C, cubriendo la superficie de unión a la membrana y la superficie de interacción con la membrana. Cuando recibe señales específicas (como la finalización de la modificación lipídica, la ocurrencia de la modificación de fosforilación o la interacción con otras proteínas), YKT6 cambia su estructura, convirtiéndose en el estado abierto, exponiendo el dominio SNARE y la estructura hidrofóbica cóncava, lo que le permite ensamblarse con las proteínas Q-SNARE (como miembros de la familia Syntaxin, SNAP29, etc.) en la membrana objetivo para formar un complejo SNARE inverso, promoviendo la fusión de membranas [15]. Las características cinéticas estructurales de YKT6 varían entre especies diferentes. Por ejemplo, YKT6 de levaduras tiende a mantener una estructura abierta más que YKT6 de ratones, esta diferencia puede surgir de las diferencias en los aminoácidos importantes, mediante técnicas de mutación dirigida se puede cambiar la preferencia estructural, lo que proporciona una explicación estructural para la variación funcional de YKT6 entre especies [15]. En resumen, YKT6 utiliza su única modificación de farnesilación doble para anclar la membrana y es regulada precisamente por varias modificaciones post-traduccionales, como la fosforilación, la S-acilación, y el cambio dinámico de su estructura es el fundamento estructural para realizar diversas tareas de fusión de membranas. Estas características estructurales y mecanismos de regulación determinan juntos la posición central de YKT6 en la red de transporte de membranas intracelulares.