YKT6蛋白如何调控细胞分泌？2024膜转运机制最新解析

Como membro central da família de proteínas SNARE, o YKT6 desempenha um papel na regulação de várias etapas do transporte de membrana do retículo endoplasmático ao complexo de Golgi, até a membrana plasmática e à via secretória. Essa função é alcançada através de emparelhamento flexível com vários parceiros de proteínas SNARE. No processo de transporte vesicular retrógrado dentro do complexo de Golgi, o YKT6 desempenha um papel importante. A função normal e a glicosilação do complexo de Golgi dependem do ancoramento e fusão adequados das vesículas. Quando o complexo clássico de ancoramento vesicular COG ou proteínas v-SNARE principais (como GS28, GS15) estão ausentes, as células ativarão mecanismos compensatórios adaptativos. Pesquisas mostraram que o YKT6 pode formar complexos SNARE não clássicos (STX5/VTI1B/STX8/YKT6) com Syntaxin5 (STX5), VTI1B e STX8. Este complexo já existe em células selvagens, mas a frequência de seu uso aumenta significativamente em células com deficiência de GS28 ou COG, parcialmente compensando a perda da via clássica, mantendo a função de glicosilação do complexo de Golgi e demonstrando plasticidade compensatória da rede de transporte de membrana [17]. Além disso, em pesquisas sobre transporte polarizado de fotorreceptores de moscas-das-frutas, o YKT6 trabalha em conjunto com proteínas SNARE como nSyb, importantes para transportar proteínas como a rodopsina para estruturas membranosas especializadas, ou seja, rabetas. Isso indica que o YKT6 tem um papel crucial no transporte polarizado de certos tipos celulares [18]. Uma das funções proeminentes do YKT6 na via secretória é regular a biogênese e liberação de exossomos. Os exossomos são meios importantes de comunicação intercelular, especialmente no processo de metástase tumoral. No câncer colorretal, foi demonstrado que a proteína associada à metástase MACC1 pode ligar e ativar a transcrição da região promotora do YKT6, resultando em acúmulo de YKT6 no citoplasma. Como uma proteína SNARE chave que facilita a fusão multivesicular com a membrana plasmática, o aumento na expressão de YKT6 promove diretamente um aumento significativo (cerca de 2,9 vezes) na secreção de exossomos. Mais importante ainda, o eixo de sinalização MACC1-YKT6 também promove a embalagem seletiva da proteína oncogênica c-Met nos exossomos, e após a ingestão desses exossomos ricos em c-Met pelas células receptoras, eles podem desencadear a transformação epitélio-mesenquimal (EMT), aumentando a capacidade de migração e invasão celular, formando uma cadeia de feedback positivo que promove a metástase [10]. Por outro lado, em modelos de doenças do sistema nervoso, o acúmulo anormal de α-sinucleína pode danificar a modificação lipídica (farnesilação) do YKT6, reduzindo sua forma ligada à membrana e, assim, prejudicando a secreção de exossomos, causando o acúmulo de α-sinucleína dentro das células, formando um ciclo vicioso [13]. Isso prova, sob dois aspectos, que o YKT6 funciona como um interruptor central na via secretória de exossomos. O YKT6 também participa na regulação de processos secretórios especializados. Nas células β pancreáticas, a secreção de insulina depende de uma série de eventos exocitóticos regulados com precisão. Estudos mostraram que a GGTase-III, responsável pela modificação geranylgeranylation do YKT6 (sua subunidade α é a PTAR1), é expressa nas células β pancreáticas, e a diminuição da PTAR1 enfraquece significativamente a secreção de insulina induzida por glicose e íons de potássio. Como o YKT6 é um substrato conhecido da GGTase-III, isso sugere que a GGTase-III pode regular o transporte ou fusão de vesículas secretórias de insulina através da modificação do YKT6, afetando a liberação de insulina [9]. Em pesquisas do sistema reprodutivo, o YKT6 é extremamente importante para a espermatogênese em ratos. A eliminação condicional de Ykt6 em células germinativas masculinas na fase meiótica causa esterilidade total em machos, marcada por uma barreira meiótica. Estudos encontraram que células espermatócitas que perderam YKT6 têm morfologia anormal do complexo de Golgi, redução de lisossomos e desregulação de proteínas de transporte vesicular, bem como estruturas de ponte celular instáveis. Isso indica que o YKT6 regula o transporte vesicular para promover o processo meiótico, garantindo a capacidade reprodutiva masculina [8]. Portanto, através de sua flexibilidade conformacional e combinação diversificada com diferentes parceiros de proteínas SNARE, o YKT6 torna-se um ponto central multifuncional no transporte intracelular de membranas e na via secretória. Não apenas mantém a função básica do complexo de Golgi e o transporte polarizado, o YKT6 também é um executor-chave em processos fisiológicos críticos, como a secreção de exossomos, a liberação de hormônios e o desenvolvimento de células germinativas.