hum-VHH-2-LC在小鼠异种移植模型中的抗肿瘤效果研究

最后，我们研究了hum-VHH-2-LC在小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长（TGI）的能力（图8）。NSG小鼠皮下植入人ROR1阳性MDA-MB-231细胞，并静脉重建扩增的人T细胞。尽管由于移植的T细胞对肿瘤的明显同种异体反应性，肿瘤的整体生长较慢，但我们观察到在所有测试剂量（0.03、0.3和3 mg/kg；p值范围从0.005到0.0002）下，hum-VHH-2-LC均能显著抑制肿瘤生长。然而，在两个较高剂量水平之间未观察到TGI的显著差异。我们注意到，最低剂量水平与较高剂量相比，TGI有所降低（p = 0.006 - 0.03），这表明剂量反应在0.3 mg/kg时达到平台期。有趣的是，终止时从小鼠切除的肿瘤表面ROR1表达量从PBS治疗组的平均82%降至0.3 mg/kg和3 mg/kg治疗组的约42%和26%（数据未显示；0.03 mg/kg治疗组的肿瘤未进行检查），这进一步表明两个较高剂量之间的剂量反应。由于整体肿瘤生长缓慢，仅通过肿瘤体积评估这两个较高剂量之间的假定抗肿瘤活性差异可能较为困难。该研究在21天时终止，因为整体肿瘤生长缓慢，被认为是由于供体T细胞介导的同种异体反应性所致，此时T细胞重建已高达小鼠外周血的45%（数据未显示）。供体T细胞介导的同种异体反应导致的肿瘤生长迟缓在PMBC重建小鼠的MDA-MB-231异种移植模型中常见，影响2/3的供体（55），但仍能在该领域产生可接受的结果（56）。值得注意的是，所有接受hum-VHH-2-LC治疗的小鼠在21天内均未出现体重减轻或行为相关的病态，而所有接受非解偶联参考R11-scFv-1治疗的小鼠在首次治疗后的前5天内因与脾肿大和肝肿大相关的毒性死亡，这些症状已被报告为CRS的表现（57）。