YKT6蛋白结构功能如何调控细胞自噬？2025最新机制解析

Tôi là trợ lý dịch thuật y học thông minh của MedSci. Vui lòng cung cấp nội dung cần dịch. Tôi sẽ giúp bạn dịch nội dung từ tiếng Trung sang tiếng Việt. Đây là bản dịch: Cấu trúc độc đáo của protein YKT6 là cơ sở cấu trúc cho việc thực hiện các chức năng sinh học đa dạng của nó. Đặc điểm cấu trúc nổi bật nhất của nó là thiếu miền xuyên màng mà các protein SNARE truyền thống có. Ngược lại, phần cuối C của nó chứa một mô-típ giàu residu cysteine, cụ thể là vị trí Cys194 và Cys195 trong protein YKT6 của con người. Hai residu cysteine này, nằm cạnh nhau, là vị trí tác động của quá trình biến đổi chất béo theo trình tự, tạo thành cơ chế neo màng độc đáo của YKT6 [1]. Đầu tiên, residu cysteine thứ tư gần cuối C, Cys195, được biến đổi bằng enzym farnesyl transferase (FTase); sau đó, residu cysteine kề bên, Cys194, được biến đổi bằng một enzym geranylgeranyl transferase III (GGTase-III) mới, cuối cùng hình thành cấu trúc biến đổi kép isoprenyl [1, 2]. Loại biến đổi chất béo kép này rất quan trọng đối với việc định vị chính xác YKT6 trên màng của các cơ quan như Golgi, autophagosome và việc thực hiện chức năng sinh học. Nghiên cứu đã chứng minh rằng việc ức chế biến đổi farnesylation làm giảm lượng YKT6 kết hợp màng, từ đó gây tổn hại đến việc tiết exosome và dòng chảy autophagy [12, 13]. Trong hệ thống nấm men, protein chịu trách nhiệm cho chức năng của tiểu đơn vị GGTase-IIIα được xác định là Ecm9, sự mất mát của nó dẫn đến việc YKT6 chỉ bị biến đổi farnesylation đơn, không thể định vị hiệu quả trên cấu trúc màng, gây ra khuyết tật tính toàn vẹn của thành tế bào và giảm hoạt động autophagy [2]. Phát hiện này xác nhận sự bảo tồn của biến đổi kép isoprenyl trong quá trình tiến hóa và sự cần thiết của nó đối với việc thực hiện chức năng của YKT6. Ngoài biến đổi chất béo, chức năng của YKT6 còn được điều chỉnh chính xác bởi các cách biến đổi sau dịch chuyển khác như phosphorylation và S-acylation. Biến đổi phosphorylation là một trong những cơ chế quan trọng để điều chỉnh trạng thái cấu trúc và hoạt động sinh học của YKT6. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, trong nấm men và tế bào động vật có vú, kinase khởi đầu autophagy Atg1/ULK1 có thể xúc tác cho biến đổi phosphorylation của YKT6, từ đó điều chỉnh chức năng của nó trong quá trình hình thành autophagosome và sự kết hợp giữa autophagosome và lysosome [14]. Trong hệ thống động vật có vú, đột biến tại vị trí phosphorylation (như S174D) có thể thay đổi đặc điểm động lực học cấu trúc của YKT6 chuột, ảnh hưởng đến chức năng sinh học của nó [15]. Ngoài ra, trong cây mẫu mực Arabidopsis, đồng dạng protein YKT61 của YKT6 đã được xác nhận có biến đổi S-acylation. Việc loại bỏ biến đổi S-acylation (đột biến C195S) dẫn đến YKT61 tách khỏi cấu trúc màng nội và mất hoạt động chức năng, điều này cho thấy sự đa dạng của biến đổi chất béo có thể tiến hóa thành các cơ chế điều chỉnh cụ thể ở các loài khác nhau [16]. Một đặc điểm cấu trúc quan trọng khác của protein YKT6 là sự tồn tại của hai trạng thái cấu trúc "đóng" và "mở", đặc điểm này có liên quan chặt chẽ đến khả năng kết hợp màng và khả năng lắp ráp phức hợp SNARE của nó. Trong chất nền tế bào, YKT6 thường tồn tại dưới dạng cấu trúc đóng, trong đó miền Longin ở đầu N kết hợp với miền SNARE ở cuối C, che phủ mặt tiếp xúc kết hợp màng và mặt tiếp xúc tương tác màng. Khi nhận được kích thích tín hiệu cụ thể (như hoàn thành biến đổi chất béo, biến đổi phosphorylation xảy ra hoặc tương tác với các protein khác), YKT6 chuyển đổi cấu trúc, trở thành trạng thái mở, phơi bày miền SNARE và cấu trúc rãnh kỵ nước, từ đó có thể lắp ráp thành phức hợp SNARE trans với protein Q-SNARE (như các thành viên của họ Syntaxin, SNAP29, v.v.) trên màng đích, thúc đẩy quá trình kết hợp màng [15]. Đặc điểm động lực học cấu trúc của YKT6 giữa các loài có sự khác biệt. Ví dụ, YKT6 nấm men có xu hướng duy trì cấu trúc mở hơn so với YKT6 chuột, sự khác biệt này có thể xuất phát từ các residu amino axit quan trọng khác nhau, thông qua kỹ thuật đột biến điểm có thể thay đổi xu hướng cấu trúc của nó, điều này cung cấp giải thích ở cấp độ cấu trúc về sự biến đổi chức năng của YKT6 giữa các loài [15]. Tóm lại, YKT6 thực hiện neo màng thông qua biến đổi kép isoprenyl độc đáo của nó và bị điều chỉnh chính xác bởi nhiều cách biến đổi sau dịch chuyển khác như phosphorylation, S-acylation, v.v. Sự thay đổi cấu trúc động của nó là tiền đề cấu trúc để thực hiện các nhiệm vụ kết hợp màng đa dạng. Các đặc điểm cấu trúc và cơ chế điều chỉnh này cùng nhau quyết định vị trí trung tâm của YKT6 trong mạng lưới vận chuyển màng nội tế bào.