YKT6如何调控自噬溶酶体融合？2024帕金森病治疗新靶点机制解析

الاستيلاء الذاتي هو مسار حيوي مهم يحلل ويعاد تدوير المكونات داخل الخلية للحفاظ على الاستقرار، حيث يعتبر اندماج الفطريات الذاتية بالليزوسوم الخطوة الأخيرة والحاسمة لإكمال عملية التحليل. أثبتت الدراسات الحديثة أن YKT6 له دور أساسي في هذا الحدث الاندماجي وكشفت عن آليات تنظيم متعددة لدوره. يشارك YKT6 مباشرة في عملية تجميع المركب SNARE المسؤول عن اندماج الفطريات الذاتية والليزوسوم. لفترة طويلة، كان يعتبر أن المركب STX17-SNAP29-VAMP8 هو الجهاز الأساسي SNARE الذي يتوسط هذا الحدث الاندماجي. ومع ذلك، أظهرت الأدلة الجديدة أن YKT6 ليس مستقلاً عن هذا المسار، بل يشارك فيه كجزء من مركب "مبدئي" أو "قبل الاندماج". أظهرت الدراسات أن YKT6 يمكنه أن يشكل مركباً ثلاثياً مستقراً (YKT6-SNAP29-STX17) مع STX17 الموجود في الفطريات الذاتية والـ SNAP29 الشائع. يساعد وجود هذا المركب في تعزيز استبدال YKT6 بـ VAMP8 لاحقاً، مما يؤدي إلى تشكيل مركب نهائي قادر على الاندماج STX17-SNAP29-VAMP8 بكفاءة أكبر. وبالتالي، يلعب المركب YKT6-SNAP29-STX17 دورًا مبدئيًا في تعزيز خلط الدهون والمحتويات، مما يزيد بشكل كبير من تدفق الاستيلاء الذاتي [11]. بالإضافة إلى ذلك، في غدد اللعاب في يرقات الذباب، يشكل YKT6 مركبًا SNARE آخر مع Syntaxin13 وSNAP29، يتوسط اندماج الحويصلات الناقلة الإيجابية لـ Lamp1 مع الجسيمات السرية، مما ينظم نضج الجسيمات السرية وتحللها عبر الاستيلاء الذاتي السري (crinophagy)، مما يوسع نطاق دور YKT6 في مسارات التحليل المتعلقة بالليزوسوم [19]. تتم تنظيم وظائف YKT6 بدقة بواسطة المسارات الإشارية العلوية، حيث تعتبر التعديلات الفوسفاتية إحدى الآليات الرئيسية. أظهرت الدراسات أن إنزيم بداية الاستيلاء الذاتي ULK1 (Atg1 في الخميرة) يمكنه تكatalyzing تعديل YKT6 بالفوسفات. هذا التعديل الفوسفاطي ثابت في الخميرة والثدييات والديدان. يؤدي تعديل YKT6 بواسطة ULK1 إلى تلف وظيفته، مما يؤدي إلى عيوب في تكوين الفطريات الذاتية واندماج الفطريات الذاتية بالليزوسوم، مما يقلل من معدل بقاء الخلايا في ظروف الإجهاد [14]. يكشف هذا عن كيفية تنسيق إشارات بداية الاستيلاء الذاتي للعملية بأكملها من خلال تعديل جهاز الاندماج الزمني والكفاءة. تلعب البروتينات المرتبطة بالجولجي أيضًا دورًا في تنظيم الاندماج الاستيلائي الذي يتوسطه YKT6. يتم تحديد بروتين الربط الجولجي GORASP2 على سطح الفطريات الذاتية في حالة نقص الجلوكوز. يؤدي فقدانه إلى تأثيرات على عملية إغلاق البلعوم، بالإضافة إلى تقويض نشاط RAB7A وتجميع مركبات SNARE STX17-SNAP29-VAMP8 وYKT6-SNAP29-STX7. يشير هذا إلى أن GORASP2 يعمل كبروتين منصة، يساعد في إكمال نضج الفطريات الذاتية والاندماج من خلال تنشيط جهاز الاندماج SNARE المرتبط بـ RAB7A-HOPS [20]. تعتبر تعديلات الدهون لـ YKT6 شرطًا مسبقًا لتحديد موقعه في الهياكل الغشائية ذات الصلة بالاستيلاء الذاتي ووظيفته، ولكن هذه العملية عرضة للتشويه في الحالات المرضية. في نماذج مرض باركنسون (PD)، يمكن أن يؤدي تجمع البروتين α-synuclein إلى زيادة نشاط الإنزيم الفارنيسيل ترانسفيراز (FTase)، ولكن بشكل متناقض، يؤدي إلى تقليل YKT6 الوظيفي المرتبط بالغشاء، وقد يكون الآلية المحتملة هي تداخل التعديلات الدهنية الصحيحة أو الحالة البنية له. يؤدي فقدان YKT6 إلى تدمير المركب الذي يشكله مع SNAP29، مما يضر بشدة باندماج الفطريات الذاتية والليزوسوم، مما يؤدي إلى تعطل تدفق الاستيلاء الذاتي وتراكم البروتينات السامة بشكل أكبر [12]. من المثير للاهتمام، يمكن أن يعيد استخدام مثبطات الفارنيسيل ترانفيراز (FTI) تنشيط الشكل النشط لـ YKT6، يعزز نقل الإنزيمات الهضمية الليمفوسومية، ويحسن الاندماج بين الاستيلاء الذاتي والليزوسوم، مما يسرع من تحلل α-synuclein، ويقدم مسارًا علاجيًا جديدًا لمرض باركنسون [12, 21]. بالمجمل، يقود YKT6 عملية اندماج الفطريات الذاتية والليزوسوم مباشرة من خلال تكوين مركب مبدئي، وتخضع وظائفه للتنظيم المتعدد من خلال تعديلات الفوسفات بواسطة ULK1، والبروتينات المرتبطة بالجولجي، والحالة الدهنية الخاصة به. في الأمراض التنكسية العصبية، يعتبر فقدان وظائف YKT6 حلقة رئيسية في عيوب الاستيلاء الذاتي، بينما يعتبر استعادة وظائفه استراتيجية علاجية واعدة.