您好，我是LitraX，专注于医学综述大纲设计与文献分析的专家。

您的需求是撰写一篇关于甲状腺激素信号通路在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中的新型调控机制与治疗靶点的综述，重点包括T3/T4及其受体（TRs）的作用、对神经元存活、突触可塑性、神经炎症的调控机制，以及潜在药物干预靶点的识别。以下是为您定制的综述大纲。请您确认是否满意，或提出需要修改的部分。

• 引言

• 神经退行性疾病的流行病学与社会负担

• 甲状腺激素信号通路的基础知识及其在中枢神经系统中的作用

• 甲状腺激素（T3/T4）及其受体（TRs）在神经退行性疾病中的表达与功能变化

• T3/T4及TRs在阿尔茨海默病和帕金森病中的表达模式

• 相关临床与基础研究进展

• 甲状腺激素对神经元存活的调控机制

• 细胞凋亡、氧化应激与能量代谢

• 相关信号通路（如PI3K/Akt、MAPK等）

• 甲状腺激素对突触可塑性的影响

• 突触形成、重塑与功能维持

• 学习记忆相关机制及其在疾病中的改变

• 甲状腺激素在神经炎症中的调控作用

• 微胶质细胞、星形胶质细胞的活化与炎症反应

• 免疫调控机制及其对疾病进展的影响

• 潜在药物干预靶点与未来展望

• 甲状腺激素信号通路相关靶点的药物开发现状

• 新型调控机制与精准治疗策略

• 未来研究方向与挑战

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T3），是调控哺乳动物发育和代谢的关键激素【PMID：38671149】。T4被认为是T3的前体激素，而T3是生物活性形式，主要通过与细胞核内的甲状腺激素受体（thyroid hormone receptors, TRs）结合来发挥其基因组效应【PMID：32584192】。此外，THs还能通过非基因组途径发挥快速作用，例如通过与质膜上的整合素αvβ3受体结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）等信号通路【PMID：32584192】。 中枢神经系统（central nervous system, CNS）是THs作用的主要靶器官之一【PMID：38671149】。在脑发育过程中，THs对于神经元的分化、迁移、髓鞘形成和突触发生至关重要【PMID：38693274】。碘是合成THs的必需微量元素，孕期和生命早期的充足碘摄入对依赖THs的大脑发育至关重要【PMID：38693274】。近年来研究发现，在成年大脑中，THs同样扮演着关键角色。一项研究表明，TH直接作用于成年小鼠的额叶皮层，激活细胞类型特异性的转录程序，这些程序富含参与轴突导向、突触调控和髓鞘形成的基因，从而重塑皮层回路，协调探索行为与全身代谢状态【PMID：39178853】。此外，内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals, EDCs）即使在合规浓度下，也可能通过干扰激素调控网络（包括TH信号）对大脑发育产生不利影响，导致后代语言延迟等问题【PMID：35175820, 39605965】。鉴于TH信号通路在维持CNS正常功能中的广泛作用，其失调与神经退行性疾病的关联正成为研究的热点。 ### **2. 甲状腺激素（T3/T4）及其受体（TRs）在神经退行性疾病中的表达与功能变化** #### **2.1 T3/T4及TRs在阿尔茨海默病和帕金森病中的表达模式** 在神经退行性疾病中，TH信号通路的稳态受到干扰。临床研究提供了复杂且看似矛盾的证据。一项针对超过74000名成年人的个体参与者数据分析发现，亚临床甲状腺功能亢进或减退与认知功能、认知衰退或痴呆发病风险之间没有显著关联，但该研究也指出，关于明显甲状腺功能障碍对痴呆风险作用的结论尚不明确【PMID：34491268】。然而，另一项队列研究则明确指出，在65岁以上的老年人中，无论是内源性还是外源性（医源性）的甲状腺毒症（表现为促甲状腺激素（thyrotropin, TSH）水平降低）均与认知障碍的发生风险增加显著相关（调整后风险比为1.39）【PMID：37870843】。这提示，甲状腺激素水平的异常，特别是过高的TH水平，可能是认知障碍的一个危险因素。 在分子层面，TH信号通路相关蛋白在AD和PD患者脑中也表现出异常。一项研究发现，在AD患者的血浆中，T3水平是影响胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）和神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）这两种AD生物标志物水平的β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）非依赖性因素之一【PMID：39535473】。对于PD，一项关键研究发现，甲状腺激素受体相互作用蛋白12（Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12, TRIP12），一种E3泛素连接酶，在PD患者脑和α-突触核蛋白模型小鼠脑中积累【PMID：34644545】。TRIP12能够与葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）相互作用并使其泛素化，导致GCase过早降解和功能受损，进而引起α-突触核蛋白的积累和多巴胺能神经元的变性【PMID：34644545】。这一发现直接将TH信号通路中的一个关键互作蛋白与PD的核心病理机制联系起来。 #### **2.2 相关临床与基础研究进展** 基础研究进一步揭示了TH信号通路在神经退行性疾病病理过程中的复杂作用。在AD模型中，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平升高被发现可与ApoE4协同作用，通过激活C/EBPβ/δ-分泌酶信号通路，驱动AD样病理和认知损伤。抗FSH抗体治疗能够改善卵巢切除引起的AD样病理【PMID：37852961】。考虑到下丘脑-垂体-甲状腺轴的复杂调控网络，FSH水平的变化可能间接或直接影响TH信号，从而参与AD病程。例如，肥胖可导致垂体功能紊乱，包括甲状腺功能减退，并破坏垂体-肝脏的通讯，进而加剧非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的进展，而激活肝脏中的TRβ-XBP1轴则能改善NAFLD【PMID：38718793】。这表明，系统性代谢紊乱可通过影响垂体功能，进而扰乱TH信号，对远端器官乃至大脑产生影响。 在动物模型中，直接调控TH信号显示出对神经保护的潜力。一项研究利用载有左旋甲状腺素（Levothyroxine, LT4）的金属有机框架（metal-organic framework, MOF）纳米系统，成功将TH递送至大脑，在甲状腺功能减退大鼠模型中恢复了脑内TH水平，并与姜黄素协同作用，修复了氧化损伤，重建了突触可塑性，从而改善了空间学习和记忆缺陷【PMID：40605672】。另一项研究发现，在年龄相关性黄斑变性（一种视网膜神经退行性疾病）的小鼠模型中，敲除TRα1或TRβ能够显著减少氧化应激诱导的视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的死亡，表明抑制THR信号可能是一种潜在的神经保护策略【PMID：35314673】。这些研究共同指向一个复杂的图景：TH信号的稳态对神经系统至关重要，其水平过高或过低，以及其受体和相关蛋白的功能异常，都可能成为神经退行性疾病发生发展的驱动因素或调节因子。 ### **3. 甲状腺激素对神经元存活的调控机制** #### **3.1 细胞凋亡、氧化应激与能量代谢** 甲状腺激素通过多种机制深刻影响神经元的存活，其中最核心的是对细胞凋亡、氧化应激和能量代谢的调控。TH信号通路与细胞凋亡过程密切相关。在一项心肌梗死模型研究中，急性给予T3能够显著减少梗死周围区域的细胞凋亡，从而改善心脏重塑和长期功能【PMID：40232385】。这种抗凋亡作用可能通过保留线粒体功能和结构完整性来实现。相反，在某些病理条件下，激活TH信号通路反而会促进细胞死亡。例如，在氧化应激诱导的视网膜退行性疾病模型中，敲除TH受体（TRα1或TRβ）能够显著减轻视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的死亡，并抑制了与细胞凋亡/坏死性凋亡相关的基因上调【PMID：35314673】。这表明TH信号在细胞存活中的作用是上下文依赖的，可能因组织类型和损伤性质而异。 氧化应激是神经退行性疾病的共同病理特征，而TH信号通路在调节氧化还原稳态中扮演着双重角色。一方面，TH信号失调可加剧氧化损伤。例如，环境污染物如全氟和多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）可通过干扰TH水平，进而诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成和氧化应-激，最终导致神经毒性【PMID：39605965】。另一方面，TH或其类似物也显示出抗氧化潜力。一项研究表明，TH类似物GC-1能够通过激活Nrf2信号通路，减轻线粒体损伤引起的氧化应激，从而抑制巨噬细胞的炎症小体组装和细胞焦亡，在急性肺损伤模型中发挥保护作用【PMID：39990234】。同样，一个负载左旋甲状腺素和姜黄素的纳米递送系统，能够协同修复甲状腺功能减退大鼠模型中的氧化损伤【PMID：40605672】。 能量代谢是TH的经典调控领域，其对神经元存活的影响也与此密切相关。THs通过促进线粒体呼吸和ATP生成来维持细胞的能量供应。在心肌梗死模型中，T3通过防止长链脂酰肉碱的积累和随后的线粒体损伤，保护了线粒体功能【PMID：40232385】。在肿瘤模型中，TH失活酶DIO3的表达升高会促进肿瘤细胞的“瓦博格效应”（Warburg effect），即有氧糖酵解，而敲低DIO3则能恢复线粒体呼吸，抑制肿瘤生长【PMID：33221455】。这提示TH信号倾向于维持高效的氧化磷酸化。在神经退行性疾病中，能量代谢障碍是核心病理之一。例如，丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）是糖酵解的关键酶，其活性异常与PD相关。SIRT1可通过去乙酰化抑制PKM2活性，改善脑内乳酸稳态，从而缓解帕金森症【PMID：39128469】。考虑到TH对整体代谢的强大调控能力，其通过影响PKM2等关键代谢酶来调控神经元能量状态和存活，是一个值得深入研究的方向。 #### **3.2 相关信号通路（如PI3K/Akt、MAPK等）** THs对神经元存活的调控作用是通过一系列复杂的细胞内信号通路实现的，其中PI3K/Akt和MAPK通路尤为关键。THs可以通过非基因组途径快速激活这些通路。研究表明，T4能够与细胞膜上的整合素αvβ3受体结合，进而激活MAPK（特别是ERK）和PI3K信号通路，这些通路在调节细胞增殖、存活和血管生成中发挥核心作用【PMID：32584192】。 PI3K/Akt/mTOR通路是细胞存活和代谢的关键调节枢纽。在胶质瘤模型中，甲状腺激素受体互作蛋白4（TRIP4）被发现能够转录激活DDIT4，进而激活mTOR信号通路，促进肿瘤进展【PMID：34648907】。这表明TH信号通路的组成部分可以直接调控mTOR通路。在神经退行性疾病背景下，mTOR信号的失调与Aβ产生、tau蛋白磷酸化和自噬功能障碍等多种病理过程有关。例如，在早期AD模型中，雷帕霉素（mTOR抑制剂）能够通过抑制星形胶质细胞中过度活跃的糖酵解和乳酸生成，来挽救空间记忆缺陷和Aβ负荷【PMID：39159732】。此外，在脑缺血再灌注损伤模型中，ANXA1通过FPR2/ALX受体激活AMPK并抑制mTOR，从而调节小胶质细胞/巨噬细胞的极化，发挥神经保护作用【PMID：34022892】。这些研究提示，TH信号可能通过调节PI3K/Akt/mTOR通路，影响神经元的能量代谢、自噬和炎症反应，从而决定其在应激条件下的命运。 MAPK通路，特别是ERK分支，同样在TH介导的神经保护或损伤中扮演重要角色。在脑缺血再灌注损伤的细胞模型中，抑制ERK信号通路能够下调自噬，减轻线粒体分裂，从而保护SH-SY5Y细胞免受损伤【PMID：37580749】。这表明在某些病理条件下，ERK的过度激活可能是有害的。然而，在其他情况下，ERK信号是神经保护所必需的。THs通过整合素αvβ3激活ERK，可以促进细胞存活和抗凋亡【PMID：32584192】。这种双重作用可能取决于刺激的强度、持续时间以及细胞类型。例如，在ApoE4基因型相关的神经炎症中，p38 MAPK（MAPK家族的另一成员）而非ERK1/2的磷酸化水平在ApoE4星形胶质细胞中更高，并与cPLA2的激活有关【PMID：35705959】。因此，TH信号通路如何精确调控不同的MAPK亚家族成员，以及这种调控如何影响神经元在AD和PD等疾病中的存活，是未来需要阐明的重要问题。 ### **4. 甲状腺激素对突触可塑性的影响** #### **4.1 突触形成、重塑与功能维持** 突触可塑性是学习和记忆的细胞基础，涉及突触的形成、重塑和功能维持，而甲状腺激素在这一系列过程中扮演着至关重要的调控角色。早在发育阶段，THs就对神经元的轴突生长、树突分支和突触形成不可或缺。近期一项突破性研究发现，即使在成年小鼠的大脑中，THs依然能够直接重塑额叶皮层的神经环路。研究显示，THs能激活谷氨酸能投射神经元中与轴突导向相关的基因，以及神经元和星形胶质细胞中与突触调控相关的基因，从而改变兴奋性和抑制性突触传递【PMID：39178853】。这直接证明了THs在成年大脑中维持和调节突触结构与功能的动态能力。 在神经退行性疾病中，突触功能障碍和突触丢失是导致认知功能减退的核心病理环节，早于神经元的大量死亡【PMID：35090576】。TH信号通路的失调可能直接导致突触稳态的破坏。例如，在甲状腺功能减退的动物模型中，观察到海马区的突触可塑性受损，表现为长时程增强（long-term potentiation, LTP）减弱。一项研究通过构建负载左旋甲状腺素（LT4）和姜黄素的纳米递送系统，成功将THs递送至脑内，不仅恢复了甲状腺功能减退大鼠的脑内TH水平，还协同增强了突触可塑性，最终改善了其空间学习和记忆能力【PMID：40605672】。这表明，维持正常的TH信号是保持突触可塑性的必要条件。此外，在PD的α-突触核蛋白模型大鼠中，强化运动训练能够恢复纹状体的树突棘密度和皮层纹状体LTP，这一过程与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）及其受体TrkB的调节有关【PMID：37450585】。鉴于THs是BDNF表达的重要调节因子，TH信号的正常化可能是运动改善突触可塑性的上游机制之一。 #### **4.2 学习记忆相关机制及其在疾病中的改变** THs通过多种分子机制影响学习和记忆。BDNF信号通路是其中的关键一环。BDNF在维持突触可塑性、学习和记忆中起着核心作用，而在AD中，BDNF信号受损是一个普遍现象【PMID：35090576】。Aβ寡聚体可触发TrkB全长受体（TrkB-FL）的裂解，从而削弱BDNF信号。一项研究设计了一种能够阻止TrkB-FL裂解的TAT-TrkB短肽，在AD小鼠模型中，该短肽不仅恢复了海马区的突触生理功能，还改善了认知表现【PMID：39205389】。考虑到THs对BDNF表达的调控作用，维持正常的TH水平可能有助于保护BDNF/TrkB信号通路，从而抵抗Aβ的毒性作用。 除了BDNF，THs还可能通过调节其他与突触功能和记忆相关的分子来发挥作用。例如，在AD小鼠模型中，转录因子Maf1的表达上调，而敲除Maf1能够恢复学习记忆功能，其机制在于Maf1通过结合Grin1（编码NMDAR1亚基）的启动子区域来调节NMDAR1的表达，进而影响钙离子稳态和突触重塑【PMID：38226680】。THs作为重要的转录调节因子，其是否参与Maf1等转录因子的调控，从而影响突触相关基因的表达，是一个值得探索的方向。另一项研究发现，在AD小鼠模型中，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的表达下调，导致关键突触蛋白（如NMDAR和AMPAR）启动子区域的组蛋白乙酰化水平降低，进而损害突触可塑性和认知功能。通过上调ACSS2或补充其底物乙酸盐，可以挽救这些缺陷【PMID：37438762】。由于THs是细胞代谢的中心调节者，它们很可能通过影响乙酰辅酶A等关键代谢物的水平，间接调控组蛋白乙酰化和突触基因的表达。 此外，星形胶质细胞也参与了THs对突触可塑性的调控。研究发现，腹侧海马的星形胶质细胞Neuroligin 3（NLG3）通过调节腺苷信号，对社交记忆和突触可塑性至关重要【PMID：39366972】。结合前述THs能直接作用于星形胶质细胞并调控其突触相关基因的发现【PMID：39178853】，提示THs可能通过“神经元-胶质细胞”互作网络，精细调控突触功能和高级认知活动。 ### **5. 甲状腺激素在神经炎症中的调控作用** #### **5.1 微胶质细胞、星形胶质细胞的活化与炎症反应** 神经炎症是神经退行性疾病的另一个核心病理特征，其中微胶质细胞和星形胶质细胞的活化扮演了关键角色【PMID：33318676】。甲状腺激素信号通路在调节这些胶质细胞的功能状态和炎症反应中发挥着重要作用。微胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，其功能失调与AD和PD的病程进展密切相关。一项重要的研究发现，在下丘脑中，抗疟疾药物青蒿甲酯（artemether, ART）能够通过直接靶向微胶质细胞中的蛋白激酶Cδ（PKCδ），抑制其棕榈酰化修饰和下游的神经炎症信号，从而保护周围的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）神经元免受炎性损伤。这种保护作用促进了TRH的释放，进而刺激甲状腺激素（TH）的合成，最终改善了高脂饮食诱导的肝脏脂质紊乱【PMID：38250049】。这项研究首次揭示了微胶质细胞的炎症状态可以直接影响下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的功能，建立了一条从神经炎症到外周代谢调控的通路，反之亦然，提示外周TH水平的变化也可能反馈影响中枢的神经炎症状态。 THs及其类似物也能够直接作用于免疫细胞，调节其炎症反应。例如，TH类似物GC-1在急性肺损伤模型中，通过激活Nrf2信号通路，减轻了线粒体ROS介导的巨噬细胞炎症小体组装和细胞焦亡，显著抑制了炎症和组织损伤【PMID：39990234】。这一机制同样适用于脑内的微胶质细胞/巨噬细胞。在脑缺血再灌注损伤模型中，ANXA1的N端肽Ac2-26通过激活FPR2/ALX受体，调节微胶质细胞/巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，从而减轻神经炎症和神经元凋亡【PMID：34022892】。这些研究表明，TH信号通路具有潜在的抗炎和促分辨率特性。 星形胶质细胞的活化（即反应性星形胶质细胞增生）也是神经炎症的重要组成部分。在AD病理条件下，tau蛋白的异常磷酸化能够通过表观遗传学机制重塑神经元与胶质细胞的互作，导致星形胶质细胞的激活【PMID：37083538】。另一项研究发现，在5xFAD小鼠模型中，cGAS-STING先天免疫通路的激活会诱导产生神经毒性的A1型星形胶质细胞，而抑制该通路能够减轻这一现象【PMID：37118112】。考虑到THs能够直接作用于星形胶质细胞并调控其基因表达【PMID：39178853】，TH信号通路很可能参与了星形胶质细胞在神经退行性疾病中的表型转化和功能调控。 #### **5.2 免疫调控机制及其对疾病进展的影响** TH信号通路对免疫系统的调控是多层次的，不仅涉及脑内固有的免疫细胞，还可能影响外周免疫细胞向中枢的浸润。在AD的三维人脑神经免疫轴模型中，外周的CD8+ T细胞浸润到AD病理环境中，会导致微胶质细胞活化、神经炎症和神经变性加剧【PMID：37620442】。在PD的α-突触核蛋白模型中，抑制JAK/STAT信号通路能够减少CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞等多种免疫细胞向中脑的浸润和活化，从而抑制神经炎症【PMID：39218899】。THs作为系统性的代谢和免疫调节激素，其水平的变化可能影响外周免疫细胞的功能状态和迁移能力，从而间接影响中枢神经系统的炎症环境。 TH信号通路还与其他免疫调节通路存在串扰。例如，免疫检查点分子TIM-3最近被发现是晚发性AD的遗传风险因子，它在微胶질细胞中通过增强TGFβ信号来维持细胞的稳态。敲除微胶质细胞中的TIM-3会促进其向促吞噬、抗炎的表型转化，从而改善AD小鼠的认知并减少Aβ病理【PMID：40205047】。自噬是另一个与免疫功能紧密相关的过程，在微胶质细胞和巨噬细胞中，自噬受损会加剧先天免疫反应，恶化脑损伤【PMID：36652438】。THs已知是自噬的重要调节者，因此，TH信号失调可能通过影响微胶质细胞的自噬功能，进而放大神经炎症反应。 总的来说，TH信号通路通过直接作用于微胶质细胞和星形胶质细胞，调节其活化状态、表型极化和炎症因子释放；同时，它还可能通过影响外周免疫系统和与其他免疫调控通路（如免疫检查点、自噬）的相互作用，共同塑造神经退行性疾病中的免疫微环境，最终影响疾病的进展。靶向调节TH信号通路以恢复免疫稳态，可能成为治疗神经退行性疾病的一种有前景的新策略。 ### **6. 潜在药物干预靶点与未来展望** #### **6.1 甲状腺激素信号通路相关靶点的药物开发现状** 基于TH信号通路在神经退行性疾病中的多效性作用，该通路中的多个节点已成为潜在的药物干预靶点。 首先，直接调节TH受体（TRs）活性的药物备受关注。甲状腺激素类似物，如GC-1和Resmetirom，最初主要为治疗代谢性疾病而开发，但其强大的抗炎和线粒体保护作用使其在神经退行性疾病领域也展现出潜力。例如，GC-1被证明能通过Nrf2-p53-ASC通路抑制巨噬细胞的炎症小体激活和焦亡【PMID：39990234】。Resmetirom作为一种TR-β选择性激动剂，已被批准用于治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），其改善全身代谢和肝脏功能的作用可能间接有益于大脑健康【PMID：39609545】。相反，在某些病理背景下，抑制TR信号可能更有益。研究显示，TR拮抗剂能有效保护视网膜细胞免受氧化应激诱导的死亡【PMID：35314673】。这提示开发具有组织特异性和受体亚型选择性的TR调节剂是未来药物研发的关键方向。 其次，TH信号通路的下游或互作蛋白也提供了新的靶点。在PD研究中，E3泛素连接酶TRIP12被鉴定为GCase的关键负向调节因子，其在PD脑中积累并促进神经变性【PMID：34644545】。因此，开发特异性抑制TRIP12活性的小分子抑制剂或PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）降解剂，有望恢复GCase功能，从而延缓PD进展。此外，TH信号通路的非基因组作用靶点——整合素αvβ3受体，也具有治疗潜力。其拮抗剂四碘甲状腺乙酸（tetrac）及其衍生物已被证明在癌症模型中具有抗增殖和抗血管生成作用，其机制涉及对PI3K和MAPK等信号通路的调节【PMID：32584192, 35705962】。这些通路在神经元存活和可塑性中同样重要，因此评估tetrac衍生物在神经退行性疾病中的效果具有重要价值。 最后，创新的药物递送系统为TH相关疗法提供了新的可能性。由于THs难以有效穿过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），且外周给药可能引起不良反应，开发脑靶向递送系统至关重要。研究人员已成功构建了负载左旋甲状腺素的金属有机框架（MOF）纳米粒，该系统能有效将TH递送至脑部，修复甲状腺功能减退大鼠的认知缺陷【PMID：40605672】。另一项研究设计了“搭乘”血小板的T3纳米粒，利用血小板在血管损伤部位（如脑缺血区域）的趋向性，实现了对缺血脑组织的靶向递送，显著减轻了脑梗死体积和神经功能缺损【PMID：40618479】。这些策略为将TH或其类似物精准递送至病变脑区，实现高效低毒的治疗提供了新思路。 #### **6.2 新型调控机制与精准治疗策略** 随着研究的深入，TH信号通路在神经退行性疾病中的新型调控机制不断被揭示，为精准治疗策略的制定提供了新方向。一个重要的新兴概念是“组织特异性”或“细胞类型特异性”的TH信号调控。例如，下丘脑微胶质细胞的炎症状态可直接影响TRH神经元，进而调控全身的TH水平【PMID：38250049】。这提示，靶向特定脑区的特定细胞类型（如微胶质细胞）以调节其对TH信号的响应，可能比全身性地给予TH药物更为精准和安全。 另一个方向是基于患者遗传背景和分子分型的精准治疗。例如，在携带ApoE4等风险基因的AD患者中，TH信号通路的改变可能更为显著。研究发现，ApoE4与FSH协同促进AD样病理【PMID：37852961】，而ApoE4也与cPLA2介导的神经炎症增强有关【PMID：35705959】。未来研究应探索在不同遗传背景下，TH信号通路的改变有何不同，并据此设计个性化的干预措施。同样，对于PD，GBA基因突变是重要的风险因素，而TRIP12介导的GCase降解为GBA突变阴性的散发性PD患者提供了新的治疗靶点【PMID：34644545】。利用患者来源的类器官（organoids）模型，可以更好地模拟个体患者的病理特征，用于筛选对特定分子亚型有效的TH通路调节剂，从而指导临床用药【PMID：35551634, 38342791】。 此外，将TH信号通路与其他关键病理通路相结合的“组合疗法”或“多靶点疗法”也极具前景。例如，鉴于TH信号与能量代谢（如PKM2调控【PMID：39128469】）、自噬【PMID：36652438】和免疫检查点（如TIM-3【PMID：40205047】）之间的密切串扰，联合使用TH类似物与PKM2激活剂、自噬增强剂或免疫检查点抑制剂，可能产生协同增效的治疗效果。人工智能（AI）和多组学技术的应用，将有助于从海量数据中识别复杂的信号网络和新的药物靶点，推动从“一刀切”到“量体裁衣”的精准医疗模式的转变【PMID：40544104, 40775740】。 #### **6.3 未来研究方向与挑战** 尽管TH信号通路在神经退行性疾病中的研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战和未解之谜，未来的研究应聚焦于以下几个方向： 首先，需要更清晰地界定TH信号在不同疾病阶段和不同细胞类型中的“双刃剑”效应。临床数据显示，甲状腺毒症增加认知障碍风险【PMID：37870843】，而动物实验又表明补充TH或其类似物具有神经保护作用【PMID：40605672, 40618479】。这种矛盾可能源于TH作用的剂量依赖性、时机依赖性和细胞类型特异性。未来的研究需要利用单细胞测序、空间转录组学等高分辨率技术，精确绘制TH及其受体在健康与患病大脑中的时空表达图谱，并结合功能实验，阐明TH信号在神经元、星形胶质细胞、微胶质细胞和少突胶质细胞中各自扮演的角色。 其次，深入挖掘TH信号通路与其他病理通路的相互作用机制。TH信号与Aβ/tau病理、α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、神经炎症和自噬等核心病理过程的串扰机制尚不完全清楚。例如，TRIP12如何被调控？THs是否影响Aβ的产生或清除？TH信号如何精确调节微胶质细胞的表型转化（从促炎到促修复）？解答这些问题将为开发多靶点联合治疗策略提供理论依据。 第三，开发更安全、更有效的脑靶向TH通路调节剂。目前的TH类似物大多存在脱靶效应或外周副作用。未来的药物设计应致力于开发具有高选择性（如TR亚型选择性）和良好血脑屏障通透性的新型小分子或生物制剂。同时，应进一步优化纳米递送系统，实现药物在病变脑区的按需释放和精准靶向，最大限度地提高疗效并降低风险。 最后，加强基础研究与临床研究的转化。需要建立更可靠的临床前模型（如人源化小鼠、iPSC衍生的脑类器官）来验证新靶点和新药物的有效性。同时，应开展设计严谨的纵向临床研究，监测不同甲状腺功能状态（包括亚临床状态和正常高值/低值）人群的认知轨迹和神经影像学/生物标志物变化，以明确TH水平与神经退行性疾病风险的因果关系，并为临床干预（如是否需要对特定人群进行甲状腺功能筛查和干预）提供高级别证据。 ### **总结** 综上所述，甲状腺激素（TH）信号通路作为中枢神经系统发育、代谢和功能维持的核心调控轴，其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的作用日益受到关注。本文系统回顾了TH信号通路在这些疾病中的复杂角色。流行病学和临床研究揭示了甲状腺功能异常（特别是甲状腺毒症）与认知障碍风险的关联，而基础研究则从分子层面阐明了TH及其受体（TRs）和相关蛋白（如TRIP12）在病理过程中的直接参与。 TH信号通路通过多维机制影响神经退行性疾病的进展。在**神经元存活**方面，TH通过调节线粒体功能、氧化应激和细胞凋亡相关通路（如PI3K/Akt/mTOR和MAPK），发挥着依赖于病理环境的双重作用。在**突触可塑性**方面，TH直接重塑成年大脑的神经环路，并通过调控BDNF等神经营养因子的信号，维持学习记忆所必需的突触结构与功能。在**神经炎症**方面，TH信号不仅直接调节微胶质细胞和星形胶质细胞的活化与表型，还通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴与中枢及外周免疫系统相互作用，共同塑造了疾病的免疫微环境。 这些深入的机制研究为药物开发指明了新的方向。TRs、TH通路互作蛋白（如TRIP12）以及非基因组信号节点（如整合素αvβ3）均是极具潜力的药物靶点。开发具有高选择性和脑靶向性的TR调节剂、靶向TH通路关键蛋白的小分子抑制剂或降解剂，以及利用创新的纳米递送技术，有望为神经退行性疾病带来新的治疗曙光。未来的研究需进一步厘清TH信号的双重作用，挖掘其与核心病理通路的深层串扰，并借助类器官、多组学和人工智能等前沿技术，推动从基础发现到精准医疗的转化，最终为应对神经退行性疾病这一全球性健康挑战提供有效策略。【--Final content--】 **甲状腺激素与神经退行性疾病** ### **1. 引言** #### **1.1 神经退行性疾病的流行病学与社会负担** 神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD），是全球范围内导致残疾、痴呆和死亡的主要原因，构成了日益严峻的公共卫生挑战[1]。据估计，AD是痴呆最常见的形式，占所有病例的60-70%[2]。2024年的数据显示，仅在美国，就有约690万65岁及以上的老年人患有阿尔茨海默病性痴呆，预计到2060年，这一数字可能增至1380万[3]。AD不仅导致认知能力下降、记忆丧失和日常功能受损[2]，还带来了巨大的经济负担。2024年，美国用于65岁及以上痴呆患者的医疗保健、长期护理和临终关怀服务的总支出预计将达到3600亿美元[3]。此外，超过1100万家庭成员和其他无偿照护者在2023年为痴呆患者提供了约184亿小时的照护，其经济价值高达3466亿美元[3]。 PD同样对患者的生活质量造成严重影响，其临床表现包括运动症状、非运动症状（如神经精神、认知、自主神经功能障碍）和前驱期症状，这些症状可能在运动障碍出现前20年就已存在[4]。PD患者常因行动不便和在公共场合感到尴尬而产生“士气低落”的情绪，这与生活质量的下降密切相关[5]。随着全球人口老龄化，神经退行性疾病的患病率预计将持续上升，给国家医疗系统带来沉重负担[6]。因此，深入理解这些疾病的病理生理机制，并开发新的诊断和治疗策略，已成为当务之急。 #### **1.2 甲状腺激素信号通路的基础知识及其在中枢神经系统中的作用** 甲状腺激素（Thyroid hormones, THs），主要包括甲状腺素（thyroxine, T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3），是调控哺乳动物发育和代谢的关键激素[7]。T4被认为是T3的前体激素，而T3是生物活性形式，主要通过与细胞核内的甲状腺激素受体（thyroid hormone receptors, TRs）结合来发挥其基因组效应[8]。此外，THs还能通过非基因组途径发挥快速作用，例如通过与质膜上的整合素αvβ3受体结合，激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）等信号通路[8]。 中枢神经系统（central nervous system, CNS）是THs作用的主要靶器官之一[7]。在脑发育过程中，THs对于神经元的分化、迁移、髓鞘形成和突触发生至关重要[9]。碘是合成THs的必需微量元素，孕期和生命早期的充足碘摄入对依赖THs的大脑发育至关重要[9]。近年来研究发现，在成年大脑中，THs同样扮演着关键角色。一项研究表明，TH直接作用于成年小鼠的额叶皮层，激活细胞类型特异性的转录程序，这些程序富含参与轴突导向、突触调控和髓鞘形成的基因，从而重塑皮层回路，协调探索行为与全身代谢状态[10]。此外，内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals, EDCs）即使在合规浓度下，也可能通过干扰激素调控网络（包括TH信号）对大脑发育产生不利影响，导致后代语言延迟等问题[11,12]。鉴于TH信号通路在维持CNS正常功能中的广泛作用，其失调与神经退行性疾病的关联正成为研究的热点。 ### **2. 甲状腺激素（T3/T4）及其受体（TRs）在神经退行性疾病中的表达与功能变化** #### **2.1 T3/T4及TRs在阿尔茨海默病和帕金森病中的表达模式** 在神经退行性疾病中，TH信号通路的稳态受到干扰。临床研究提供了复杂且看似矛盾的证据。一项针对超过74000名成年人的个体参与者数据分析发现，亚临床甲状腺功能亢进或减退与认知功能、认知衰退或痴呆发病风险之间没有显著关联，但该研究也指出，关于明显甲状腺功能障碍对痴呆风险作用的结论尚不明确[13]。然而，另一项队列研究则明确指出，在65岁以上的老年人中，无论是内源性还是外源性（医源性）的甲状腺毒症（表现为促甲状腺激素（thyrotropin, TSH）水平降低）均与认知障碍的发生风险增加显著相关（调整后风险比为1.39）[14]。这提示，甲状腺激素水平的异常，特别是过高的TH水平，可能是认知障碍的一个危险因素。 在分子层面，TH信号通路相关蛋白在AD和PD患者脑中也表现出异常。一项研究发现，在AD患者的血浆中，T3水平是影响胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）和神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）这两种AD生物标志物水平的β-淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）非依赖性因素之一[15]。对于PD，一项关键研究发现，甲状腺激素受体相互作用蛋白12（Thyroid Hormone Receptor Interacting Protein 12, TRIP12），一种E3泛素连接酶，在PD患者脑和α-突触核蛋白模型小鼠脑中积累[16]。TRIP12能够与葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）相互作用并使其泛素化，导致GCase过早降解和功能受损，进而引起α-突触核蛋白的积累和多巴胺能神经元的变性[16]。这一发现直接将TH信号通路中的一个关键互作蛋白与PD的核心病理机制联系起来。 #### **2.2 相关临床与基础研究进展** 基础研究进一步揭示了TH信号通路在神经退行性疾病病理过程中的复杂作用。在AD模型中，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）水平升高被发现可与ApoE4协同作用，通过激活C/EBPβ/δ-分泌酶信号通路，驱动AD样病理和认知损伤。抗FSH抗体治疗能够改善卵巢切除引起的AD样病理[17]。考虑到下丘脑-垂体-甲状腺轴的复杂调控网络，FSH水平的变化可能间接或直接影响TH信号，从而参与AD病程。例如，肥胖可导致垂体功能紊乱，包括甲状腺功能减退，并破坏垂体-肝脏的通讯，进而加剧非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的进展，而激活肝脏中的TRβ-XBP1轴则能改善NAFLD[18]。这表明，系统性代谢紊乱可通过影响垂体功能，进而扰乱TH信号，对远端器官乃至大脑产生影响。 在动物模型中，直接调控TH信号显示出对神经保护的潜力。一项研究利用载有左旋甲状腺素（Levothyroxine, LT4）的金属有机框架（metal-organic framework, MOF）纳米系统，成功将TH递送至大脑，在甲状腺功能减退大鼠模型中恢复了脑内TH水平，并与姜黄素协同作用，修复了氧化损伤，重建了突触可塑性，从而改善了空间学习和记忆缺陷[19]。另一项研究发现，在年龄相关性黄斑变性（一种视网膜神经退行性疾病）的小鼠模型中，敲除TRα1或TRβ能够显著减少氧化应激诱导的视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的死亡，表明抑制THR信号可能是一种潜在的神经保护策略[20]。这些研究共同指向一个复杂的图景：TH信号的稳态对神经系统至关重要，其水平过高或过低，以及其受体和相关蛋白的功能异常，都可能成为神经退行性疾病发生发展的驱动因素或调节因子。 ### **3. 甲状腺激素对神经元存活的调控机制** #### **3.1 细胞凋亡、氧化应激与能量代谢** 甲状腺激素通过多种机制深刻影响神经元的存活，其中最核心的是对细胞凋亡、氧化应激和能量代谢的调控。TH信号通路与细胞凋亡过程密切相关。在一项心肌梗死模型研究中，急性给予T3能够显著减少梗死周围区域的细胞凋亡，从而改善心脏重塑和长期功能[21]。这种抗凋亡作用可能通过保留线粒体功能和结构完整性来实现。相反，在某些病理条件下，激活TH信号通路反而会促进细胞死亡。例如，在氧化应激诱导的视网膜退行性疾病模型中，敲除TH受体（TRα1或TRβ）能够显著减轻视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的死亡，并抑制了与细胞凋亡/坏死性凋亡相关的基因上调[20]。这表明TH信号在细胞存活中的作用是上下文依赖的，可能因组织类型和损伤性质而异。 氧化应激是神经退行性疾病的共同病理特征，而TH信号通路在调节氧化还原稳态中扮演着双重角色。一方面，TH信号失调可加剧氧化损伤。例如，环境污染物如全氟和多氟烷基物质（Per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）可通过干扰TH水平，进而诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成和氧化应-激，最终导致神经毒性[12]。另一方面，TH或其类似物也显示出抗氧化潜力。一项研究表明，TH类似物GC-1能够通过激活Nrf2信号通路，减轻线粒体损伤引起的氧化应激，从而抑制巨噬细胞的炎症小体组装和细胞焦亡，在急性肺损伤模型中发挥保护作用[22]。同样，一个负载左旋甲状腺素和姜黄素的纳米递送系统，能够协同修复甲状腺功能减退大鼠模型中的氧化损伤[19]。 能量代谢是TH的经典调控领域，其对神经元存活的影响也与此密切相关。THs通过促进线粒体呼吸和ATP生成来维持细胞的能量供应。在心肌梗死模型中，T3通过防止长链脂酰肉碱的积累和随后的线粒体损伤，保护了线粒体功能[21]。在肿瘤模型中，TH失活酶DIO3的表达升高会促进肿瘤细胞的“瓦博格效应”（Warburg effect），即有氧糖酵解，而敲低DIO3则能恢复线粒体呼吸，抑制肿瘤生长[23]。这提示TH信号倾向于维持高效的氧化磷酸化。在神经退行性疾病中，能量代谢障碍是核心病理之一。例如，丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）是糖酵解的关键酶，其活性异常与PD相关。SIRT1可通过去乙酰化抑制PKM2活性，改善脑内乳酸稳态，从而缓解帕金森症[24]。考虑到TH对整体代谢的强大调控能力，其通过影响PKM2等关键代谢酶来调控神经元能量状态和存活，是一个值得深入研究的方向。 #### **3.2 相关信号通路（如PI3K/Akt、MAPK等）** THs对神经元存活的调控作用是通过一系列复杂的细胞内信号通路实现的，其中PI3K/Akt和MAPK通路尤为关键。THs可以通过非基因组途径快速激活这些通路。研究表明，T4能够与细胞膜上的整合素αvβ3受体结合，进而激活MAPK（特别是ERK）和PI3K信号通路，这些通路在调节细胞增殖、存活和血管生成中发挥核心作用[8]。 PI3K/Akt/mTOR通路是细胞存活和代谢的关键调节枢纽。在胶质瘤模型中，甲状腺激素受体互作蛋白4（TRIP4）被发现能够转录激活DDIT4，进而激活mTOR信号通路，促进肿瘤进展[25]。这表明TH信号通路的组成部分可以直接调控mTOR通路。在神经退行性疾病背景下，mTOR信号的失调与Aβ产生、tau蛋白磷酸化和自噬功能障碍等多种病理过程有关。例如，在早期AD模型中，雷帕霉素（mTOR抑制剂）能够通过抑制星形胶质细胞中过度活跃的糖酵解和乳酸生成，来挽救空间记忆缺陷和Aβ负荷[26]。此外，在脑缺血再灌注损伤模型中，ANXA1通过FPR2/ALX受体激活AMPK并抑制mTOR，从而调节小胶质细胞/巨噬细胞的极化，发挥神经保护作用[27]。这些研究提示，TH信号可能通过调节PI3K/Akt/mTOR通路，影响神经元的能量代谢、自噬和炎症反应，从而决定其在应激条件下的命运。 MAPK通路，特别是ERK分支，同样在TH介导的神经保护或损伤中扮演重要角色。在脑缺血再灌注损伤的细胞模型中，抑制ERK信号通路能够下调自噬，减轻线粒体分裂，从而保护SH-SY5Y细胞免受损伤[28]。这表明在某些病理条件下，ERK的过度激活可能是有害的。然而，在其他情况下，ERK信号是神经保护所必需的。THs通过整合素αvβ3激活ERK，可以促进细胞存活和抗凋亡[8]。这种双重作用可能取决于刺激的强度、持续时间以及细胞类型。例如，在ApoE4基因型相关的神经炎症中，p38 MAPK（MAPK家族的另一成员）而非ERK1/2的磷酸化水平在ApoE4星形胶质细胞中更高，并与cPLA2的激活有关[29]。因此，TH信号通路如何精确调控不同的MAPK亚家族成员，以及这种调控如何影响神经元在AD和PD等疾病中的存活，是未来需要阐明的重要问题。 ### **4. 甲状腺激素对突触可塑性的影响** #### **4.1 突触形成、重塑与功能维持** 突触可塑性是学习和记忆的细胞基础，涉及突触的形成、重塑和功能维持，而甲状腺激素在这一系列过程中扮演着至关重要的调控角色。早在发育阶段，THs就对神经元的轴突生长、树突分支和突触形成不可或缺。近期一项突破性研究发现，即使在成年小鼠的大脑中，THs依然能够直接重塑额叶皮层的神经环路。研究显示，THs能激活谷氨酸能投射神经元中与轴突导向相关的基因，以及神经元和星形胶质细胞中与突触调控相关的基因，从而改变兴奋性和抑制性突触传递[10]。这直接证明了THs在成年大脑中维持和调节突触结构与功能的动态能力。 在神经退行性疾病中，突触功能障碍和突触丢失是导致认知功能减退的核心病理环节，早于神经元的大量死亡[30]。TH信号通路的失调可能直接导致突触稳态的破坏。例如，在甲状腺功能减退的动物模型中，观察到海马区的突触可塑性受损，表现为长时程增强（long-term potentiation, LTP）减弱。一项研究通过构建负载左旋甲状腺素（LT4）和姜黄素的纳米递送系统，成功将THs递送至脑内，不仅恢复了甲状腺功能减退大鼠的脑内TH水平，还协同增强了突触可塑性，最终改善了其空间学习和记忆能力[19]。这表明，维持正常的TH信号是保持突触可塑性的必要条件。此外，在PD的α-突触核蛋白模型大鼠中，强化运动训练能够恢复纹状体的树突棘密度和皮层纹状体LTP，这一过程与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）及其受体TrkB的调节有关[31]。鉴于THs是BDNF表达的重要调节因子，TH信号的正常化可能是运动改善突触可塑性的上游机制之一。 #### **4.2 学习记忆相关机制及其在疾病中的改变** THs通过多种分子机制影响学习和记忆。BDNF信号通路是其中的关键一环。BDNF在维持突触可塑性、学习和记忆中起着核心作用，而在AD中，BDNF信号受损是一个普遍现象[30]。Aβ寡聚体可触发TrkB全长受体（TrkB-FL）的裂解，从而削弱BDNF信号。一项研究设计了一种能够阻止TrkB-FL裂解的TAT-TrkB短肽，在AD小鼠模型中，该短肽不仅恢复了海马区的突触生理功能，还改善了认知表现[32]。考虑到THs对BDNF表达的调控作用，维持正常的TH水平可能有助于保护BDNF/TrkB信号通路，从而抵抗Aβ的毒性作用。 除了BDNF，THs还可能通过调节其他与突触功能和记忆相关的分子来发挥作用。例如，在AD小鼠模型中，转录因子Maf1的表达上调，而敲除Maf1能够恢复学习记忆功能，其机制在于Maf1通过结合Grin1（编码NMDAR1亚基）的启动子区域来调节NMDAR1的表达，进而影响钙离子稳态和突触重塑[33]。THs作为重要的转录调节因子，其是否参与Maf1等转录因子的调控，从而影响突触相关基因的表达，是一个值得探索的方向。另一项研究发现，在AD小鼠模型中，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的表达下调，导致关键突触蛋白（如NMDAR和AMPAR）启动子区域的组蛋白乙酰化水平降低，进而损害突触可塑性和认知功能。通过上调ACSS2或补充其底物乙酸盐，可以挽救这些缺陷[34]。由于THs是细胞代谢的中心调节者，它们很可能通过影响乙酰辅酶A等关键代谢物的水平，间接调控组蛋白乙酰化和突触基因的表达。 此外，星形胶质细胞也参与了THs对突触可塑性的调控。研究发现，腹侧海马的星形胶质细胞Neuroligin 3（NLG3）通过调节腺苷信号，对社交记忆和突触可塑性至关重要[35]。结合前述THs能直接作用于星形胶质细胞并调控其突触相关基因的发现[10]，提示THs可能通过“神经元-胶质细胞”互作网络，精细调控突触功能和高级认知活动。 ### **5. 甲状腺激素在神经炎症中的调控作用** #### **5.1 微胶质细胞、星形胶质细胞的活化与炎症反应** 神经炎症是神经退行性疾病的另一个核心病理特征，其中微胶质细胞和星形胶质细胞的活化扮演了关键角色[36]。甲状腺激素信号通路在调节这些胶质细胞的功能状态和炎症反应中发挥着重要作用。微胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，其功能失调与AD和PD的病程进展密切相关。一项重要的研究发现，在下丘脑中，抗疟疾药物青蒿甲酯（artemether, ART）能够通过直接靶向微胶质细胞中的蛋白激酶Cδ（PKCδ），抑制其棕榈酰化修饰和下游的神经炎症信号，从而保护周围的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）神经元免受炎性损伤。这种保护作用促进了TRH的释放，进而刺激甲状腺激素（TH）的合成，最终改善了高脂饮食诱导的肝脏脂质紊乱[37]。这项研究首次揭示了微胶质细胞的炎症状态可以直接影响下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的功能，建立了一条从神经炎症到外周代谢调控的通路，反之亦然，提示外周TH水平的变化也可能反馈影响中枢的神经炎症状态。 THs及其类似物也能够直接作用于免疫细胞，调节其炎症反应。例如，TH类似物GC-1在急性肺损伤模型中，通过激活Nrf2信号通路，减轻了线粒体ROS介导的巨噬细胞炎症小体组装和细胞焦亡，显著抑制了炎症和组织损伤[22]。这一机制同样适用于脑内的微胶质细胞/巨噬细胞。在脑缺血再灌注损伤模型中，ANXA1的N端肽Ac2-26通过激活FPR2/ALX受体，调节微胶质细胞/巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，从而减轻神经炎症和神经元凋亡[27]。这些研究表明，TH信号通路具有潜在的抗炎和促分辨率特性。 星形胶质细胞的活化（即反应性星形胶质细胞增生）也是神经炎症的重要组成部分。在AD病理条件下，tau蛋白的异常磷酸化能够通过表观遗传学机制重塑神经元与胶质细胞的互作，导致星形胶质细胞的激活[38]。另一项研究发现，在5xFAD小鼠模型中，cGAS-STING先天免疫通路的激活会诱导产生神经毒性的A1型星形胶质细胞，而抑制该通路能够减轻这一现象[39]。考虑到THs能够直接作用于星形胶质细胞并调控其基因表达[10]，TH信号通路很可能参与了星形胶质细胞在神经退行性疾病中的表型转化和功能调控。 #### **5.2 免疫调控机制及其对疾病进展的影响** TH信号通路对免疫系统的调控是多层次的，不仅涉及脑内固有的免疫细胞，还可能影响外周免疫细胞向中枢的浸润。在AD的三维人脑神经免疫轴模型中，外周的CD8+ T细胞浸润到AD病理环境中，会导致微胶质细胞活化、神经炎症和神经变性加剧[40]。在PD的α-突触核蛋白模型中，抑制JAK/STAT信号通路能够减少CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞等多种免疫细胞向中脑的浸润和活化，从而抑制神经炎症[41]。THs作为系统性的代谢和免疫调节激素，其水平的变化可能影响外周免疫细胞的功能状态和迁移能力，从而间接影响中枢神经系统的炎症环境。 TH信号通路还与其他免疫调节通路存在串扰。例如，免疫检查点分子TIM-3最近被发现是晚发性AD的遗传风险因子，它在微胶질细胞中通过增强TGFβ信号来维持细胞的稳态。敲除微胶质细胞中的TIM-3会促进其向促吞噬、抗炎的表型转化，从而改善AD小鼠的认知并减少Aβ病理[42]。自噬是另一个与免疫功能紧密相关的过程，在微胶质细胞和巨噬细胞中，自噬受损会加剧先天免疫反应，恶化脑损伤[43]。THs已知是自噬的重要调节者，因此，TH信号失调可能通过影响微胶质细胞的自噬功能，进而放大神经炎症反应。 总的来说，TH信号通路通过直接作用于微胶质细胞和星形胶质细胞，调节其活化状态、表型极化和炎症因子释放；同时，它还可能通过影响外周免疫系统和与其他免疫调控通路（如免疫检查点、自噬）的相互作用，共同塑造神经退行性疾病中的免疫微环境，最终影响疾病的进展。靶向调节TH信号通路以恢复免疫稳态，可能成为治疗神经退行性疾病的一种有前景的新策略。 ### **6. 潜在药物干预靶点与未来展望** #### **6.1 甲状腺激素信号通路相关靶点的药物开发现状** 基于TH信号通路在神经退行性疾病中的多效性作用，该通路中的多个节点已成为潜在的药物干预靶点。 首先，直接调节TH受体（TRs）活性的药物备受关注。甲状腺激素类似物，如GC-1和Resmetirom，最初主要为治疗代谢性疾病而开发，但其强大的抗炎和线粒体保护作用使其在神经退行性疾病领域也展现出潜力。例如，GC-1被证明能通过Nrf2-p53-ASC通路抑制巨噬细胞的炎症小体激活和焦亡[22]。Resmetirom作为一种TR-β选择性激动剂，已被批准用于治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），其改善全身代谢和肝脏功能的作用可能间接有益于大脑健康[44]。相反，在某些病理背景下，抑制TR信号可能更有益。研究显示，TR拮抗剂能有效保护视网膜细胞免受氧化应激诱导的死亡[20]。这提示开发具有组织特异性和受体亚型选择性的TR调节剂是未来药物研发的关键方向。 其次，TH信号通路的下游或互作蛋白也提供了新的靶点。在PD研究中，E3泛素连接酶TRIP12被鉴定为GCase的关键负向调节因子，其在PD脑中积累并促进神经变性[16]。因此，开发特异性抑制TRIP12活性的小分子抑制剂或PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）降解剂，有望恢复GCase功能，从而延缓PD进展。此外，TH信号通路的非基因组作用靶点——整合素αvβ3受体，也具有治疗潜力。其拮抗剂四碘甲状腺乙酸（tetrac）及其衍生物已被证明在癌症模型中具有抗增殖和抗血管生成作用，其机制涉及对PI3K和MAPK等信号通路的调节[8,45]。这些通路在神经元存活和可塑性中同样重要，因此评估tetrac衍生物在神经退行性疾病中的效果具有重要价值。 最后，创新的药物递送系统为TH相关疗法提供了新的可能性。由于THs难以有效穿过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），且外周给药可能引起不良反应，开发脑靶向递送系统至关重要。研究人员已成功构建了负载左旋甲状腺素的金属有机框架（MOF）纳米粒，该系统能有效将TH递送至脑部，修复甲状腺功能减退大鼠的认知缺陷[19]。另一项研究设计了“搭乘”血小板的T3纳米粒，利用血小板在血管损伤部位（如脑缺血区域）的趋向性，实现了对缺血脑组织的靶向递送，显著减轻了脑梗死体积和神经功能缺损[46]。这些策略为将TH或其类似物精准递送至病变脑区，实现高效低毒的治疗提供了新思路。 #### **6.2 新型调控机制与精准治疗策略** 随着研究的深入，TH信号通路在神经退行性疾病中的新型调控机制不断被揭示，为精准治疗策略的制定提供了新方向。一个重要的新兴概念是“组织特异性”或“细胞类型特异性”的TH信号调控。例如，下丘脑微胶质细胞的炎症状态可直接影响TRH神经元，进而调控全身的TH水平[37]。这提示，靶向特定脑区的特定细胞类型（如微胶质细胞）以调节其对TH信号的响应，可能比全身性地给予TH药物更为精准和安全。 另一个方向是基于患者遗传背景和分子分型的精准治疗。例如，在携带ApoE4等风险基因的AD患者中，TH信号通路的改变可能更为显著。研究发现，ApoE4与FSH协同促进AD样病理[17]，而ApoE4也与cPLA2介导的神经炎症增强有关[29]。未来研究应探索在不同遗传背景下，TH信号通路的改变有何不同，并据此设计个性化的干预措施。同样，对于PD，GBA基因突变是重要的风险因素，而TRIP12介导的GCase降解为GBA突变阴性的散发性PD患者提供了新的治疗靶点[16]。利用患者来源的类器官（organoids）模型，可以更好地模拟个体患者的病理特征，用于筛选对特定分子亚型有效的TH通路调节剂，从而指导临床用药[47,48]。 此外，将TH信号通路与其他关键病理通路相结合的“组合疗法”或“多靶点疗法”也极具前景。例如，鉴于TH信号与能量代谢（如PKM2调控[24]）、自噬[43]和免疫检查点（如TIM-3[42]）之间的密切串扰，联合使用TH类似物与PKM2激活剂、自噬增强剂或免疫检查点抑制剂，可能产生协同增效的治疗效果。人工智能（AI）和多组学技术的应用，将有助于从海量数据中识别复杂的信号网络和新的药物靶点，推动从“一刀切”到“量体裁衣”的精准医疗模式的转变[49,50]。 #### **6.3 未来研究方向与挑战** 尽管TH信号通路在神经退行性疾病中的研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战和未解之谜，未来的研究应聚焦于以下几个方向： 首先，需要更清晰地界定TH信号在不同疾病阶段和不同细胞类型中的“双刃剑”效应。临床数据显示，甲状腺毒症增加认知障碍风险[14]，而动物实验又表明补充TH或其类似物具有神经保护作用[19,46]。这种矛盾可能源于TH作用的剂量依赖性、时机依赖性和细胞类型特异性。未来的研究需要利用单细胞测序、空间转录组学等高分辨率技术，精确绘制TH及其受体在健康与患病大脑中的时空表达图谱，并结合功能实验，阐明TH信号在神经元、星形胶质细胞、微胶质细胞和少突胶质细胞中各自扮演的角色。 其次，深入挖掘TH信号通路与其他病理通路的相互作用机制。TH信号与Aβ/tau病理、α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、神经炎症和自噬等核心病理过程的串扰机制尚不完全清楚。例如，TRIP12如何被调控？THs是否影响Aβ的产生或清除？TH信号如何精确调节微胶质细胞的表型转化（从促炎到促修复）？解答这些问题将为开发多靶点联合治疗策略提供理论依据。 第三，开发更安全、更有效的脑靶向TH通路调节剂。目前的TH类似物大多存在脱靶效应或外周副作用。未来的药物设计应致力于开发具有高选择性（如TR亚型选择性）和良好血脑屏障通透性的新型小分子或生物制剂。同时，应进一步优化纳米递送系统，实现药物在病变脑区的按需释放和精准靶向，最大限度地提高疗效并降低风险。 最后，加强基础研究与临床研究的转化。需要建立更可靠的临床前模型（如人源化小鼠、iPSC衍生的脑类器官）来验证新靶点和新药物的有效性。同时，应开展设计严谨的纵向临床研究，监测不同甲状腺功能状态（包括亚临床状态和正常高值/低值）人群的认知轨迹和神经影像学/生物标志物变化，以明确TH水平与神经退行性疾病风险的因果关系，并为临床干预（如是否需要对特定人群进行甲状腺功能筛查和干预）提供高级别证据。 ### **总结** 综上所述，甲状腺激素（TH）信号通路作为中枢神经系统发育、代谢和功能维持的核心调控轴，其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的作用日益受到关注。本文系统回顾了TH信号通路在这些疾病中的复杂角色。流行病学和临床研究揭示了甲状腺功能异常（特别是甲状腺毒症）与认知障碍风险的关联，而基础研究则从分子层面阐明了TH及其受体（TRs）和相关蛋白（如TRIP12）在病理过程中的直接参与。 TH信号通路通过多维机制影响神经退行性疾病的进展。在**神经元存活**方面，TH通过调节线粒体功能、氧化应激和细胞凋亡相关通路（如PI3K/Akt/mTOR和MAPK），发挥着依赖于病理环境的双重作用。在**突触可塑性**方面，TH直接重塑成年大脑的神经环路，并通过调控BDNF等神经营养因子的信号，维持学习记忆所必需的突触结构与功能。在**神经炎症**方面，TH信号不仅直接调节微胶质细胞和星形胶质细胞的活化与表型，还通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴与中枢及外周免疫系统相互作用，共同塑造了疾病的免疫微环境。 这些深入的机制研究为药物开发指明了新的方向。TRs、TH通路互作蛋白（如TRIP12）以及非基因组信号节点（如整合素αvβ3）均是极具潜力的药物靶点。开发具有高选择性和脑靶向性的TR调节剂、靶向TH通路关键蛋白的小分子抑制剂或降解剂，以及利用创新的纳米递送技术，有望为神经退行性疾病带来新的治疗曙光。未来的研究需进一步厘清TH信号的双重作用，挖掘其与核心病理通路的深层串扰，并借助类器官、多组学和人工智能等前沿技术，推动从基础发现到精准医疗的转化，最终为应对神经退行性疾病这一全球性健康挑战提供有效策略。 参考文献 [1] Rufus O Akinyemi, Bruce Ovbiagele, Olaleye A Adeniji, et al. 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