请生成一篇关于"人工智能和大数据在内分泌疾病诊断、预后预测与药物发现中的创新应用"的综述,要求阐述机器学习、深度学习算法在内分泌影像学分析、疾病风险评估、个性化治疗方案制定以及新内分泌药物筛选与优化中的具体案例和方法,并讨论AI技术在内分泌领域的伦理挑战和未来发展方向
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您好,我已收到您的需求。您希望综述人工智能和大数据在内分泌疾病诊断、预后预测与药物发现中的创新应用,具体包括:机器学习和深度学习在影像学分析、疾病风险评估、个性化治疗方案制定、新药筛选与优化的案例与方法,并讨论伦理挑战和未来发展方向。接下来,我将为您梳理一个详细的大纲。请您确认是否满意,或有任何需要补充或调整的地方。
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内分泌疾病,如糖尿病、甲状腺疾病、肥胖症及胰腺癌等,已成为全球公共卫生的重大挑战。这些疾病病理生理过程复杂,个体差异显著,传统的诊断与治疗模式在早期预警、精准分型和个性化干预方面面临诸多瓶颈【PMID:37979006】。近年来,随着高通量测序、医学影像、电子健康记录(Electronic Health Records, EHRs)等技术的发展,医疗领域积累了前所未有的海量数据。如何从这些临床大数据中挖掘有价值的信息,以提升内分泌疾病的诊疗水平,成为医学研究的前沿课题【PMID:34380547】。
人工智能(Artificial Intelligence, AI),特别是机器学习(Machine Learning, ML)和深度学习(Deep Learning, DL),凭借其强大的数据处理和模式识别能力,为解决上述挑战提供了革命性的工具。AI算法能够从高维、异构的医疗数据中学习复杂的非线性关系,构建精准的预测模型,辅助临床决策【PMID:37749579】。在内分泌领域,AI的应用已渗透到疾病筛查、影像学诊断、风险评估、预后预测、个性化治疗方案制定乃至新药研发的全过程。例如,通过分析视网膜图像预测糖尿病风险、利用CT影像辅助胰腺癌早期诊断、基于多源数据构建精准的甲状腺癌风险分层模型等,均展现了AI技术的巨大潜力【PMID:40049544, 36276650】。
本综述旨在系统梳理人工智能与大数据在内分泌疾病诊断、预后预测与药物发现中的创新应用。我们将重点阐述机器学习与深度学习算法在内分泌影像学分析、疾病风险评估、个性化治疗方案制定以及新药筛选与优化中的具体案例和方法,并深入探讨AI技术在内分泌领域面临的数据隐私、算法偏见和临床可解释性等伦理挑战,展望其未来的发展方向,以期为推动AI技术在内分泌医学领域的深度融合与临床转化提供参考。
医学影像学是内分泌疾病诊断和监测的核心手段。然而,影像判读高度依赖于放射科医师的经验,存在主观性和效率瓶颈。AI,特别是深度学习中的卷积神经网络(Convolutional Neural Networks, CNNs),在图像识别和分析方面表现卓越,为内分泌影像学带来了突破性进展【PMID:35998809】。
#### 2.1 机器学习与深度学习在影像识别、分型与辅助诊断中的具体案例
胰腺疾病是AI影像学研究的热点领域。由于胰腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC)早期症状不典型,且影像特征与自身免疫性胰腺炎(Autoimmune Pancreatitis, AIP)等良性病变相似,导致诊断困难【PMID:33028668】。Marya等人开发了一种基于超声内镜(Endoscopic Ultrasound, EUS)的CNN模型,该模型通过学习超过117万张EUS图像,能够高效地区分AIP、PDAC、慢性胰腺炎和正常胰腺。在视频数据测试中,该模型区分AIP与PDAC的敏感性和特异性分别达到90%和93%,为实现早期精准诊断提供了有力工具【PMID:33028668】。此外,胰腺癌的早期发现是改善预后的关键,但常规非增强计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)被认为难以识别早期病灶。Cao等人开发的深度学习模型PANDA,仅利用非增强CT图像便能高精度地检测和分类胰腺病变,其在多中心验证中对病变检测的受试者工作特征曲线下面积(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve, AUC)高达0.986-0.996,在真实世界队列中,其敏感性和特异性分别达到92.9%和99.9%,显著优于放射科医师的平均水平【PMID:37985692】。另一项基于全国性人群的研究也证实,深度学习工具能够准确检测CT扫描中的胰腺癌,对小于2厘米的肿瘤仍具有74.7%的敏感性,显示了其在机会性筛查中的巨大潜力【PMID:36098642】。
在糖尿病相关并发症的筛查中,AI同样发挥着关键作用。糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)是导致工作年龄成年人失明的主要原因。Ipp等人的一项前瞻性多中心研究评估了一个名为EyeArt的AI系统,该系统可自主检测需要转诊的(more-than-mild, mtmDR)和威胁视力的(vision-threatening, vtDR)糖尿病视网膜病变。结果显示,该系统在未散瞳的情况下检测mtmDR的敏感性为95.5%,特异性为85.0%;检测vtDR的敏感性为95.1%,特异性为89.0%,证明了其作为自动化筛查工具的安全性和准确性,有望提高筛查覆盖率,加速高危患者的转诊【PMID:34779843】。
#### 2.2 影像组学与多模态数据融合方法
影像组学(Radiomics)是一种通过高通量方法从医学影像中提取大量定量特征的技术,旨在将影像数据转化为可挖掘的定量信息,以揭示疾病的深层生物学特性【PMID:34309893】。这些特征与临床、病理、基因组学等多源数据融合,能够构建更强大的诊断和预后模型。
“眼底组学”(Oculomics)是影像组学在新兴领域的应用典范,它利用眼底这一独特的窗口来观察和预测全身性疾病【PMID:40049544】。Zekavat等人利用深度学习分割视网膜微血管,并计算血管密度和分形维数等指标。研究发现,较低的视网膜血管分形维数和密度与更高的全因死亡率、高血压、2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)和肾衰竭等风险显著相关。通过全基因组关联分析,他们还识别出与这些血管指数相关的新基因位点,这些基因富集于血管生成和炎症通路,揭示了视网膜血管作为心血管代谢疾病生物标志物的遗传基础【PMID:34743558】。
在糖尿病并发症的评估中,多模态数据融合也显示出优势。Gaborit等人利用深度学习模型全自动量化心外膜脂肪组织(Epicardial Adipose Tissue, EAT)体积,并结合临床数据分析其与T2D患者微血管和宏血管并发症的关系。研究发现,EAT体积与慢性肾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病显著相关,表明AI驱动的影像量化可以为T2D患者的肾脏和宏血管并发症风险提供有价值的信息【PMID:39227844】。同样,Nachit等人利用AI对常规腹部CT扫描进行体成分分析,发现在无症状成年人中,肌脂浸润(myosteatosis)是死亡风险的关键预测因子,其风险比(Hazard Ratio, HR)高达4.33,远超肥胖、肝脂肪变性和肌少症,展示了AI在挖掘常规影像中潜在预后信息的能力【PMID:37191484】。
此外,将影像组学特征与临床信息、文本报告甚至基因组学数据相结合的多模态深度学习模型,正在成为研究热点。Kim等人开发了一个多模态深度学习模型,整合了CT影像、放射学报告文本和结构化临床变量,用于预测活体肾移植受者术后一年的肾功能。该模型的效果远超仅使用临床数据的模型(宏F1分数:0.675 vs 0.292),证明了多模态数据融合在改善预后预测方面的巨大潜力【PMID:40961229】。这些研究共同表明,AI驱动的影像分析正从单一的病灶检测向综合性的疾病评估和风险分层演进,为内分泌疾病的精准诊疗开辟了新途径。
随着EHRs、基因组学和可穿戴设备数据的普及,研究人员得以利用大数据和AI技术构建更精准、更具前瞻性的疾病风险评估和预后预测模型。这些模型超越了传统的临床评分系统,能够整合多维度信息,实现对个体化风险的动态评估。
#### 3.1 风险模型构建与验证(如糖尿病、甲状腺疾病等)
糖尿病及其并发症的风险预测是AI应用的核心领域之一。一项对AI预测T2DM风险方法的范围综述发现,经典机器学习模型是研究主流,数据来源以EHR为主,多模态模型表现优于单模态模型,但多数研究缺乏外部验证和模型校准评估,这指出了未来研究需要改进的方向【PMID:37880301】。针对1型糖尿病(Type 1 Diabetes, T1D),Daniel等人开发了一种基于英国初级保健EHRs的机器学习算法,用于预测儿童T1D的发病风险。该模型若设定在10%的就诊中发出警报,则能在诊断前90天内识别出71.6%的T1D患儿,平均可将诊断提前9.34天,有望显著降低糖尿病酮症酸中毒的发生率【PMID:38789139】。对于T2D患者的心血管风险,Rao等人开发了基于Transformer架构的深度学习模型TRisk,其在预测10年心血管疾病风险方面的表现优于现有的QRISK3评分,能够更精准地筛选出高危人群,从而减少不必要的预防性治疗【PMID:40461349】。
在甲状腺疾病领域,AI同样展现了强大的预测能力。Williams等人利用EHRs数据进行了一项大规模的促甲状腺激素(Thyroid-Stimulating Hormone, TSH)全基因组关联研究,识别出158个新的遗传关联,并构建了TSH多基因评分。该评分不仅与欧洲人群的甲状腺疾病(包括甲状腺癌)相关,还在南亚人群中与甲状腺功能减退症等疾病相关,展示了遗传信息在跨种族人群中进行疾病风险预测的潜力【PMID:37872160】。Li等人则开发了一个多维机器学习分类器(PRAC-PTC),整合了临床指标、免疫指数、BRAFV600E基因突变和蛋白质组学特征,用于术前评估甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancer, PTC)的风险等级。该模型在多中心前瞻性队列中得到了验证,AUC达到0.799,能够有效辅助临床医生进行风险分层,从而可能减少不必要的手术或过度治疗【PMID:37916932】。
#### 3.2 多源健康数据整合与预测算法应用实例
现代AI预测模型的优势在于其整合多源异构数据的能力。Segar等人利用机器学习聚类方法,整合了超声心动图参数和心脏生物标志物,识别出一种高风险的糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DbCM)表型。这种表型在无心血管疾病的糖尿病患者中占比16%至29%,其未来发生心力衰竭的风险显著增高(HR高达1.61),为心衰的早期预防提供了新的靶向人群【PMID:39240129】。
社会决定因素(Social Determinants of Health, SDoH)也越来越多地被纳入风险模型。Huang等人开发了一个“公平的个体化多社会风险评分”(iPsRS),该模型整合了邻里剥夺等背景性SDoH和住房不问题等个人层面SDoH,用于识别因社会风险而导致住院风险增加的T2D患者。通过算法公平性优化,该模型在不同种族和族裔群体中均表现出良好的预测性能(C统计量为0.71),突显了在模型构建中考虑并校正社会因素偏见的重要性【PMID:39369018】。
此外,动态生物标志物也被用于构建风险评分。Joglekar等人利用来自多中心、多族裔队列的数据,发现了一组与功能性β细胞损失相关的微小RNA(microRNAs, miRNAs),并开发了一个基于miRNA的动态风险评分(Dynamic Risk Score, DRS)。该评分不仅能有效区分T1D患者和健康个体,还能在临床试验中预测药物治疗的反应者,展示了分子标志物在动态风险评估和治疗反应预测中的价值【PMID:40473952】。
这些研究表明,通过整合临床、影像、基因、分子标志物乃至社会经济等多维度数据,AI能够构建出远比传统模型更精准、更全面的风险预测工具,为内分泌疾病的预防、筛查和早期干预提供了科学依据。
个性化治疗是现代医学的核心目标,旨在根据患者的个体特征(如临床表型、基因型、生活方式等)量身定制最优的治疗方案。AI技术通过分析复杂的患者数据,能够为临床医生提供强有力的决策支持,从而实现更精准的治疗选择、药物剂量调整和疗效监测。
#### 4.1 基于患者特征的治疗决策支持系统
AI驱动的临床决策支持系统(Clinical Decision Support Systems, CDSS)能够整合海量信息,辅助医生制定治疗策略。在内分泌肿瘤领域,精准的风险分层对于决定治疗强度至关重要。如前所述,Li等人为甲状腺乳头状癌开发的PRAC-PTC模型,通过融合临床、基因、免疫和蛋白质组学数据,能够术前预测肿瘤的侵袭风险。这种高精度的风险分层有助于临床医生为低风险患者选择更为保守的治疗方案(如主动监测或腺叶切除),而为高风险患者推荐更积极的治疗(如全甲状腺切除和淋巴结清扫),从而实现个性化的手术决策【PMID:37916932】。
在糖尿病管理中,AI的应用同样广泛。Okada等人开发了一个机器学习模型,用于预测在国家筛查项目中发现的糖尿病患者是否会失访。该模型仅使用四个预测因子(前一年就诊频率较低、糖化血红蛋白水平较低、无降脂或降压药史),其预测能力优于传统的逻辑回归模型(C统计量:0.71 vs 0.67)。这样的工具可以帮助医疗系统识别高风险失访人群,并采取针对性的干预措施,以提高患者的治疗依从性【PMID:35435949】。
此外,AI模型还能从真实世界数据(Real-World Data, RWD)中挖掘治疗证据,为临床指南提供补充。Foer等人利用机器学习算法分析EHRs,发现与二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4is)和磺脲类药物相比,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs)的使用与2型糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的急性加重风险显著降低相关。这项研究为特定合并症患者的降糖药物选择提供了新的证据【PMID:37647574】。同样,Marfella等人的观察性研究表明,在合并急性心肌梗死的T2D患者中,SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)与GLP-1RA的联合治疗相比单药治疗,能更显著地降低主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)的发生率(HR分别为0.170和0.154)。这类基于大数据的分析有助于优化复杂患者群体的联合用药策略【PMID:38184582】。
#### 4.2 AI在药物剂量调整与疗效监测中的作用
药物剂量的个体化调整是实现疗效最大化和毒性最小化的关键。Tang等人开发了一个基于机器学习的CDSS,用于优化新生儿β-内酰胺类抗生素的剂量。该系统通过输入患者特征和药效学目标,能够预测给药方案是否达标,并推荐最佳剂量。与指南推荐剂量相比,CDSS优化后的剂量使目标浓度达标的平均概率提高了58.2%。尽管该研究并非针对内分泌药物,但其展示的原理和方法完全可以应用于内分泌领域,例如胰岛素剂量的动态调整或甲状腺激素的替代治疗,以实现更精准的剂量滴定【PMID:38917512】。
在疗效监测方面,AI能够识别出预测治疗反应的生物标志物。Joglekar等人发现,在评估伊马替尼治疗T1D的临床试验中,基线时的miRNA特征,而非临床特征,能够区分一年后的药物反应者和无反应者。这表明,基于AI分析的分子标志物有望成为预测药物疗效的有力工具,从而在治疗早期筛选出可能获益的患者,避免无效治疗【PMID:40473952】。
综上所述,AI通过构建精准的风险分层模型、挖掘真实世界治疗证据、辅助药物剂量调整以及发现疗效预测生物标志物,正在深刻地改变内分泌疾病的治疗模式,推动其向更加精准化和个体化的方向发展。
新药研发是一个成本高昂、周期漫长且成功率极低的过程。AI与大数据的应用有望彻底改变这一现状,通过加速靶点发现、优化虚拟筛选、预测药物毒性和分析药物反应,为内分泌药物的研发注入新的活力【PMID:37479540, 40414522】。
#### 5.1 药物靶点预测与虚拟筛选
靶点识别是药物发现的起点。传统方法耗时费力,而AI能够通过分析海量的多组学数据(如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学)和复杂的生物网络,快速识别与疾病相关的潜在新靶点【PMID:40087789】。例如,通过整合基因表达数据和通路信息,AI模型可以预测哪些激酶或受体在特定内分泌肿瘤中扮演关键角色,从而为靶向治疗提供新的方向。Geng等人综述了机器学习在阿尔茨海默病药物发现和靶点识别中的应用,强调了其在处理多维数据和探索复杂生物机制方面的优势,这些方法同样适用于内分泌相关的神经退行性疾病研究【PMID:38104638】。
一旦靶点确定,虚拟筛选便成为发现先导化合物的关键步骤。AI模型,特别是深度学习,能够从数百万甚至数十亿的化合物库中,快速预测哪些分子可能与靶点结合并发挥预期的生物活性。Wang等人提出了一种名为GeminiMol的新模型,该模型在学习分子表征时融入了分子的三维构象空间信息,从而能更好地捕捉分子结构的动态性质。尽管训练数据集相对较小,GeminiMol在分子属性预测、细胞活性预测和虚拟筛选等任务中均表现出卓越的性能,为快速探索化学空间和促进药物设计范式变革铺平了道路【PMID:39206753】。此外,Ouyang等人将AI与组学技术相结合,建立了一个生物因子调控的神经网络,用于快速筛选和优化针对三阴性乳腺癌的细胞焦亡治疗的化合物药物对,成功发现米托蒽醌和藤黄酸的组合,并验证了其协同作用。这一案例完美展示了AI驱动的“老药新用”和联合用药发现的创新模式【PMID:39215014】。
#### 5.2 药物反应大数据分析与优化案例
除了发现新药,AI还能通过分析药物反应大数据来优化现有药物的使用。如前文所述,对EHRs的分析揭示了GLP-1RAs在特定糖尿病合并症患者中的额外获益,以及SGLT-2i和GLP-1RA联合使用的协同心血管保护效应,这些发现均来自于对大规模真实世界数据的AI驱动分析【PMID:37647574, 38184582】。
药物毒性预测是药物研发中至关重要的一环,约30%的药物研发失败归因于非预期的毒性【PMID:39899688】。传统的动物实验既昂贵又耗时。AI为此提供了高效的体外(in silico)预测工具。Bai等人综述了机器学习在药物诱导毒性预测中的应用,涵盖了10类不同的毒性类型,并总结了相应的预测模型和关键数据库。这些工具能够在研发早期就对候选化合物的潜在毒性进行评估,从而筛选掉高风险分子,提高研发效率【PMID:39899688】。Cui等人则专门针对药物诱导的骨毒性,建立了一个包含多种机器学习算法的预测平台Bonetox。该平台整合了分子指纹、描述符和分子图等信息,实现了对骨毒性的高精度预测(AUC高达0.89),为评估药物对骨骼系统的安全性提供了首个在线工具【PMID:40158503】。
综上,AI技术正通过赋能靶点发现、加速虚拟筛选、指导联合用药和预测药物毒性等多个环节,系统性地提升内分泌及相关领域药物研发的效率和成功率,推动精准药物开发的进程。
尽管AI在内分泌领域的应用前景广阔,但其临床转化仍面临一系列严峻的伦理、技术和监管挑战。解决这些问题是确保AI技术能够安全、公平、有效地服务于患者和临床实践的关键。
#### 6.1 数据隐私与安全、算法偏见、临床可解释性等伦理问题
数据隐私与安全:AI模型的训练依赖于大规模的患者数据,这引发了对数据隐私和安全的严重关切。EHRs、基因组数据和影像资料等均包含高度敏感的个人信息。如何在保证数据可用性的同时,严格遵守相关法规(如GDPR、HIPAA),采用去标识化、联邦学习等技术保护患者隐私,是AI应用落地的基本前提。
算法偏见(Algorithmic Bias):AI模型是从现有数据中学习规律,如果训练数据本身存在偏见,模型将会学习并放大这些偏见。例如,若训练数据主要来自特定种族、性别或社会经济地位的人群,模型在其他人群中的表现可能会很差,从而加剧健康不平等。Huang等人在构建T2D患者住院风险模型时,特意加入了算法公平性优化,以确保模型在不同种族间的预测性能一致,这是应对算法偏见的一个积极尝试【PMID:39369018】。Gebran等人的一项研究更为深刻地揭示了这一问题,他们利用可解释AI发现,在创伤后康复护理的分配中存在显著的种族差异,并进一步开发了一个经过“公平性调整”的处方工具,消除了这种差异。这表明,AI不仅可能延续偏见,也可以成为诊断和纠正系统性偏见的有力工具【PMID:37610746】。
临床可解释性(Clinical Interpretability):许多高性能的深度学习模型,如深度神经网络,通常被视为“黑箱”,其决策过程难以被人类理解。这给临床应用带来了巨大挑战:医生和患者难以信任一个无法解释其推理过程的系统,一旦出现错误也难以追溯原因。Ghassemi等人对此提出了尖锐的批评,认为当前的可解释AI(Explainable AI, XAI)方法可能提供了“虚假的希望”,因为这些解释本身可能并不可靠或具有误导性,他们主张将重点放在对模型进行严格和全面的内外部验证上【PMID:34711379】。An等人也指出,在“眼底组学”这类新兴领域,AI模型使用的生物标志物可能并非直观,因此需要更可靠的XAI工具来建立临床信任【PMID:40086660】。Takefuji则建议,应将XAI与非监督学习、非参数统计等方法结合,以更稳健地评估变量关系,超越单纯的预测准确性【PMID:40819476】。
#### 6.2 AI技术在内分泌领域的未来趋势与展望
通用基础模型与生成式AI:未来的AI发展趋势之一是构建能够处理多种任务和数据模态的“基础模型”(Foundation Models)。Shmatko等人开发的Delphi-2M模型,基于GPT架构,通过学习40万人的健康数据,能够预测超过1000种疾病的自然史。这种生成式模型不仅能进行精准预测,还能合成虚拟的健康轨迹,为训练数据稀缺的场景提供解决方案,展示了生成式AI在理解疾病全景方面的巨大潜力【PMID:40963019】。
深度多模态数据融合:未来的临床决策将越来越依赖于对基因组、转录组、影像组、临床表型等多维度数据的综合分析。开发能够有效融合这些异构数据、捕捉其间复杂相互作用的AI模型是未来的重要方向。Kim等人关于肾移植预后预测的多模态模型已经展示了这一方向的初步成功【PMID:40961229】。
从预测到干预的闭环系统:AI的应用将从单纯的预测和诊断,向提供动态、个性化的干预建议演进。例如,在糖尿病管理中,可以构建整合连续血糖监测、饮食、运动和药物数据的AI系统,实时调整胰岛素剂量或生活方式建议,形成一个“治疗-监测-反馈”的闭环。
严格的临床验证与监管:AI模型的临床应用必须经过严格的前瞻性、多中心随机对照试验的验证,以证明其在真实世界中的有效性和安全性。同时,监管机构(如FDA、EMA)正在建立针对AI/ML医疗软件的审批框架,确保其可靠、透明和公平。
人工智能与大数据技术正在以前所未有的深度和广度重塑内分泌疾病的临床实践与科学研究。从利用深度学习精准解析医学影像,实现胰腺癌、糖尿病视网膜病变等疾病的早期智能诊断,到整合电子健康记录、基因组学等多源数据,构建能够预测糖尿病、甲状腺疾病及其并发症风险的复杂模型,AI技术显著提升了诊断的准确性和风险评估的前瞻性。在治疗层面,AI通过辅助临床决策、优化药物剂量和监测疗效,有力地推动了个性化医疗的实现。更令人振奋的是,在药物研发领域,AI正通过加速靶点发现、高效虚拟筛选和精准毒性预测,系统性地降低研发成本、缩短研发周期,为攻克内分泌顽疾带来新的希望。
然而,技术的飞速发展也伴随着严峻的挑战。数据隐私与安全、算法中潜在的社会偏见以及“黑箱”模型的临床可解释性问题,构成了AI技术临床转化道路上的主要障碍。要将AI的潜力安全、公平、有效地转化为临床价值,必须建立健全的数据治理框架,开发和应用能够诊断并纠正偏见的算法,并致力于提升模型决策过程的透明度与可信度。
展望未来,随着通用基础模型、生成式AI和深度多模态融合技术的发展,AI将在模拟疾病全景、提供动态干预策略等方面发挥更大作用。最终,通过跨学科的紧密合作,以及在严格的临床验证和伦理监管框架下的持续创新,人工智能必将成为推动内分泌医学进入一个更加精准、高效和人性化新时代的核心驱动力。【--Final content--】
人工智能与大数据在内分泌疾病领域的创新应用
内分泌疾病,如糖尿病、甲状腺疾病、肥胖症及胰腺癌等,已成为全球公共卫生的重大挑战。这些疾病病理生理过程复杂,个体差异显著,传统的诊断与治疗模式在早期预警、精准分型和个性化干预方面面临诸多瓶颈[1]。近年来,随着高通量测序、医学影像、电子健康记录(Electronic Health Records, EHRs)等技术的发展,医疗领域积累了前所未有的海量数据。如何从这些临床大数据中挖掘有价值的信息,以提升内分泌疾病的诊疗水平,成为医学研究的前沿课题[2]。
人工智能(Artificial Intelligence, AI),特别是机器学习(Machine Learning, ML)和深度学习(Deep Learning, DL),凭借其强大的数据处理和模式识别能力,为解决上述挑战提供了革命性的工具。AI算法能够从高维、异构的医疗数据中学习复杂的非线性关系,构建精准的预测模型,辅助临床决策[3]。在内分泌领域,AI的应用已渗透到疾病筛查、影像学诊断、风险评估、预后预测、个性化治疗方案制定乃至新药研发的全过程。例如,通过分析视网膜图像预测糖尿病风险、利用CT影像辅助胰腺癌早期诊断、基于多源数据构建精准的甲状腺癌风险分层模型等,均展现了AI技术的巨大潜力[4,5]。
本综述旨在系统梳理人工智能与大数据在内分泌疾病诊断、预后预测与药物发现中的创新应用。我们将重点阐述机器学习与深度学习算法在内分泌影像学分析、疾病风险评估、个性化治疗方案制定以及新药筛选与优化中的具体案例和方法,并深入探讨AI技术在内分泌领域面临的数据隐私、算法偏见和临床可解释性等伦理挑战,展望其未来的发展方向,以期为推动AI技术在内分泌医学领域的深度融合与临床转化提供参考。
医学影像学是内分泌疾病诊断和监测的核心手段。然而,影像判读高度依赖于放射科医师的经验,存在主观性和效率瓶颈。AI,特别是深度学习中的卷积神经网络(Convolutional Neural Networks, CNNs),在图像识别和分析方面表现卓越,为内分泌影像学带来了突破性进展[6]。
#### 2.1 机器学习与深度学习在影像识别、分型与辅助诊断中的具体案例
胰腺疾病是AI影像学研究的热点领域。由于胰腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC)早期症状不典型,且影像特征与自身免疫性胰腺炎(Autoimmune Pancreatitis, AIP)等良性病变相似,导致诊断困难[7]。Marya等人开发了一种基于超声内镜(Endoscopic Ultrasound, EUS)的CNN模型,该模型通过学习超过117万张EUS图像,能够高效地区分AIP、PDAC、慢性胰腺炎和正常胰腺。在视频数据测试中,该模型区分AIP与PDAC的敏感性和特异性分别达到90%和93%,为实现早期精准诊断提供了有力工具[7]。此外,胰腺癌的早期发现是改善预后的关键,但常规非增强计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)被认为难以识别早期病灶。Cao等人开发的深度学习模型PANDA,仅利用非增强CT图像便能高精度地检测和分类胰腺病变,其在多中心验证中对病变检测的受试者工作特征曲线下面积(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve, AUC)高达0.986-0.996,在真实世界队列中,其敏感性和特异性分别达到92.9%和99.9%,显著优于放射科医师的平均水平[8]。另一项基于全国性人群的研究也证实,深度学习工具能够准确检测CT扫描中的胰腺癌,对小于2厘米的肿瘤仍具有74.7%的敏感性,显示了其在机会性筛查中的巨大潜力[9]。
在糖尿病相关并发症的筛查中,AI同样发挥着关键作用。糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)是导致工作年龄成年人失明的主要原因。Ipp等人的一项前瞻性多中心研究评估了一个名为EyeArt的AI系统,该系统可自主检测需要转诊的(more-than-mild, mtmDR)和威胁视力的(vision-threatening, vtDR)糖尿病视网膜病变。结果显示,该系统在未散瞳的情况下检测mtmDR的敏感性为95.5%,特异性为85.0%;检测vtDR的敏感性为95.1%,特异性为89.0%,证明了其作为自动化筛查工具的安全性和准确性,有望提高筛查覆盖率,加速高危患者的转诊[10]。
#### 2.2 影像组学与多模态数据融合方法
影像组学(Radiomics)是一种通过高通量方法从医学影像中提取大量定量特征的技术,旨在将影像数据转化为可挖掘的定量信息,以揭示疾病的深层生物学特性[11]。这些特征与临床、病理、基因组学等多源数据融合,能够构建更强大的诊断和预后模型。
“眼底组学”(Oculomics)是影像组学在新兴领域的应用典范,它利用眼底这一独特的窗口来观察和预测全身性疾病[4]。Zekavat等人利用深度学习分割视网膜微血管,并计算血管密度和分形维数等指标。研究发现,较低的视网膜血管分形维数和密度与更高的全因死亡率、高血压、2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)和肾衰竭等风险显著相关。通过全基因组关联分析,他们还识别出与这些血管指数相关的新基因位点,这些基因富集于血管生成和炎症通路,揭示了视网膜血管作为心血管代谢疾病生物标志物的遗传基础[12]。
在糖尿病并发症的评估中,多模态数据融合也显示出优势。Gaborit等人利用深度学习模型全自动量化心外膜脂肪组织(Epicardial Adipose Tissue, EAT)体积,并结合临床数据分析其与T2D患者微血管和宏血管并发症的关系。研究发现,EAT体积与慢性肾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病显著相关,表明AI驱动的影像量化可以为T2D患者的肾脏和宏血管并发症风险提供有价值的信息[13]。同样,Nachit等人利用AI对常规腹部CT扫描进行体成分分析,发现在无症状成年人中,肌脂浸润(myosteatosis)是死亡风险的关键预测因子,其风险比(Hazard Ratio, HR)高达4.33,远超肥胖、肝脂肪变性和肌少症,展示了AI在挖掘常规影像中潜在预后信息的能力[14]。
此外,将影像组学特征与临床信息、文本报告甚至基因组学数据相结合的多模态深度学习模型,正在成为研究热点。Kim等人开发了一个多模态深度学习模型,整合了CT影像、放射学报告文本和结构化临床变量,用于预测活体肾移植受者术后一年的肾功能。该模型的效果远超仅使用临床数据的模型(宏F1分数:0.675 vs 0.292),证明了多模态数据融合在改善预后预测方面的巨大潜力[15]。这些研究共同表明,AI驱动的影像分析正从单一的病灶检测向综合性的疾病评估和风险分层演进,为内分泌疾病的精准诊疗开辟了新途径。
随着EHRs、基因组学和可穿戴设备数据的普及,研究人员得以利用大数据和AI技术构建更精准、更具前瞻性的疾病风险评估和预后预测模型。这些模型超越了传统的临床评分系统,能够整合多维度信息,实现对个体化风险的动态评估。
#### 3.1 风险模型构建与验证(如糖尿病、甲状腺疾病等)
糖尿病及其并发症的风险预测是AI应用的核心领域之一。一项对AI预测T2DM风险方法的范围综述发现,经典机器学习模型是研究主流,数据来源以EHR为主,多模态模型表现优于单模态模型,但多数研究缺乏外部验证和模型校准评估,这指出了未来研究需要改进的方向[16]。针对1型糖尿病(Type 1 Diabetes, T1D),Daniel等人开发了一种基于英国初级保健EHRs的机器学习算法,用于预测儿童T1D的发病风险。该模型若设定在10%的就诊中发出警报,则能在诊断前90天内识别出71.6%的T1D患儿,平均可将诊断提前9.34天,有望显著降低糖尿病酮症酸中毒的发生率[17]。对于T2D患者的心血管风险,Rao等人开发了基于Transformer架构的深度学习模型TRisk,其在预测10年心血管疾病风险方面的表现优于现有的QRISK3评分,能够更精准地筛选出高危人群,从而减少不必要的预防性治疗[18]。
在甲状腺疾病领域,AI同样展现了强大的预测能力。Williams等人利用EHRs数据进行了一项大规模的促甲状腺激素(Thyroid-Stimulating Hormone, TSH)全基因组关联研究,识别出158个新的遗传关联,并构建了TSH多基因评分。该评分不仅与欧洲人群的甲状腺疾病(包括甲状腺癌)相关,还在南亚人群中与甲状腺功能减退症等疾病相关,展示了遗传信息在跨种族人群中进行疾病风险预测的潜力[19]。Li等人则开发了一个多维机器学习分类器(PRAC-PTC),整合了临床指标、免疫指数、BRAFV600E基因突变和蛋白质组学特征,用于术前评估甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancer, PTC)的风险等级。该模型在多中心前瞻性队列中得到了验证,AUC达到0.799,能够有效辅助临床医生进行风险分层,从而可能减少不必要的手术或过度治疗[20]。
#### 3.2 多源健康数据整合与预测算法应用实例
现代AI预测模型的优势在于其整合多源异构数据的能力。Segar等人利用机器学习聚类方法,整合了超声心动图参数和心脏生物标志物,识别出一种高风险的糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy, DbCM)表型。这种表型在无心血管疾病的糖尿病患者中占比16%至29%,其未来发生心力衰竭的风险显著增高(HR高达1.61),为心衰的早期预防提供了新的靶向人群[21]。
社会决定因素(Social Determinants of Health, SDoH)也越来越多地被纳入风险模型。Huang等人开发了一个“公平的个体化多社会风险评分”(iPsRS),该模型整合了邻里剥夺等背景性SDoH和住房不问题等个人层面SDoH,用于识别因社会风险而导致住院风险增加的T2D患者。通过算法公平性优化,该模型在不同种族和族裔群体中均表现出良好的预测性能(C统计量为0.71),突显了在模型构建中考虑并校正社会因素偏见的重要性[22]。
此外,动态生物标志物也被用于构建风险评分。Joglekar等人利用来自多中心、多族裔队列的数据,发现了一组与功能性β细胞损失相关的微小RNA(microRNAs, miRNAs),并开发了一个基于miRNA的动态风险评分(Dynamic Risk Score, DRS)。该评分不仅能有效区分T1D患者和健康个体,还能在临床试验中预测药物治疗的反应者,展示了分子标志物在动态风险评估和治疗反应预测中的价值[23]。
这些研究表明,通过整合临床、影像、基因、分子标志物乃至社会经济等多维度数据,AI能够构建出远比传统模型更精准、更全面的风险预测工具,为内分泌疾病的预防、筛查和早期干预提供了科学依据。
个性化治疗是现代医学的核心目标,旨在根据患者的个体特征(如临床表型、基因型、生活方式等)量身定制最优的治疗方案。AI技术通过分析复杂的患者数据,能够为临床医生提供强有力的决策支持,从而实现更精准的治疗选择、药物剂量调整和疗效监测。
#### 4.1 基于患者特征的治疗决策支持系统
AI驱动的临床决策支持系统(Clinical Decision Support Systems, CDSS)能够整合海量信息,辅助医生制定治疗策略。在内分泌肿瘤领域,精准的风险分层对于决定治疗强度至关重要。如前所述,Li等人为甲状腺乳头状癌开发的PRAC-PTC模型,通过融合临床、基因、免疫和蛋白质组学数据,能够术前预测肿瘤的侵袭风险。这种高精度的风险分层有助于临床医生为低风险患者选择更为保守的治疗方案(如主动监测或腺叶切除),而为高风险患者推荐更积极的治疗(如全甲状腺切除和淋巴结清扫),从而实现个性化的手术决策[20]。
在糖尿病管理中,AI的应用同样广泛。Okada等人开发了一个机器学习模型,用于预测在国家筛查项目中发现的糖尿病患者是否会失访。该模型仅使用四个预测因子(前一年就诊频率较低、糖化血红蛋白水平较低、无降脂或降压药史),其预测能力优于传统的逻辑回归模型(C统计量:0.71 vs 0.67)。这样的工具可以帮助医疗系统识别高风险失访人群,并采取针对性的干预措施,以提高患者的治疗依从性[24]。
此外,AI模型还能从真实世界数据(Real-World Data, RWD)中挖掘治疗证据,为临床指南提供补充。Foer等人利用机器学习算法分析EHRs,发现与二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4is)和磺脲类药物相比,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs)的使用与2型糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的急性加重风险显著降低相关。这项研究为特定合并症患者的降糖药物选择提供了新的证据[25]。同样,Marfella等人的观察性研究表明,在合并急性心肌梗死的T2D患者中,SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)与GLP-1RA的联合治疗相比单药治疗,能更显著地降低主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)的发生率(HR分别为0.170和0.154)。这类基于大数据的分析有助于优化复杂患者群体的联合用药策略[26]。
#### 4.2 AI在药物剂量调整与疗效监测中的作用
药物剂量的个体化调整是实现疗效最大化和毒性最小化的关键。Tang等人开发了一个基于机器学习的CDSS,用于优化新生儿β-内酰胺类抗生素的剂量。该系统通过输入患者特征和药效学目标,能够预测给药方案是否达标,并推荐最佳剂量。与指南推荐剂量相比,CDSS优化后的剂量使目标浓度达标的平均概率提高了58.2%。尽管该研究并非针对内分泌药物,但其展示的原理和方法完全可以应用于内分泌领域,例如胰岛素剂量的动态调整或甲状腺激素的替代治疗,以实现更精准的剂量滴定[27]。
在疗效监测方面,AI能够识别出预测治疗反应的生物标志物。Joglekar等人发现,在评估伊马替尼治疗T1D的临床试验中,基线时的miRNA特征,而非临床特征,能够区分一年后的药物反应者和无反应者。这表明,基于AI分析的分子标志物有望成为预测药物疗效的有力工具,从而在治疗早期筛选出可能获益的患者,避免无效治疗[23]。
综上所述,AI通过构建精准的风险分层模型、挖掘真实世界治疗证据、辅助药物剂量调整以及发现疗效预测生物标志物,正在深刻地改变内分泌疾病的治疗模式,推动其向更加精准化和个体化的方向发展。
新药研发是一个成本高昂、周期漫长且成功率极低的过程。AI与大数据的应用有望彻底改变这一现状,通过加速靶点发现、优化虚拟筛选、预测药物毒性和分析药物反应,为内分泌药物的研发注入新的活力[28,29]。
#### 5.1 药物靶点预测与虚拟筛选
靶点识别是药物发现的起点。传统方法耗时费力,而AI能够通过分析海量的多组学数据(如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学)和复杂的生物网络,快速识别与疾病相关的潜在新靶点[30]。例如,通过整合基因表达数据和通路信息,AI模型可以预测哪些激酶或受体在特定内分泌肿瘤中扮演关键角色,从而为靶向治疗提供新的方向。Geng等人综述了机器学习在阿尔茨海默病药物发现和靶点识别中的应用,强调了其在处理多维数据和探索复杂生物机制方面的优势,这些方法同样适用于内分泌相关的神经退行性疾病研究[31]。
一旦靶点确定,虚拟筛选便成为发现先导化合物的关键步骤。AI模型,特别是深度学习,能够从数百万甚至数十亿的化合物库中,快速预测哪些分子可能与靶点结合并发挥预期的生物活性。Wang等人提出了一种名为GeminiMol的新模型,该模型在学习分子表征时融入了分子的三维构象空间信息,从而能更好地捕捉分子结构的动态性质。尽管训练数据集相对较小,GeminiMol在分子属性预测、细胞活性预测和虚拟筛选等任务中均表现出卓越的性能,为快速探索化学空间和促进药物设计范式变革铺平了道路[32]。此外,Ouyang等人将AI与组学技术相结合,建立了一个生物因子调控的神经网络,用于快速筛选和优化针对三阴性乳腺癌的细胞焦亡治疗的化合物药物对,成功发现米托蒽醌和藤黄酸的组合,并验证了其协同作用。这一案例完美展示了AI驱动的“老药新用”和联合用药发现的创新模式[33]。
#### 5.2 药物反应大数据分析与优化案例
除了发现新药,AI还能通过分析药物反应大数据来优化现有药物的使用。如前文所述,对EHRs的分析揭示了GLP-1RAs在特定糖尿病合并症患者中的额外获益,以及SGLT-2i和GLP-1RA联合使用的协同心血管保护效应,这些发现均来自于对大规模真实世界数据的AI驱动分析[25,26]。
药物毒性预测是药物研发中至关重要的一环,约30%的药物研发失败归因于非预期的毒性[34]。传统的动物实验既昂贵又耗时。AI为此提供了高效的体外(in silico)预测工具。Bai等人综述了机器学习在药物诱导毒性预测中的应用,涵盖了10类不同的毒性类型,并总结了相应的预测模型和关键数据库。这些工具能够在研发早期就对候选化合物的潜在毒性进行评估,从而筛选掉高风险分子,提高研发效率[34]。Cui等人则专门针对药物诱导的骨毒性,建立了一个包含多种机器学习算法的预测平台Bonetox。该平台整合了分子指纹、描述符和分子图等信息,实现了对骨毒性的高精度预测(AUC高达0.89),为评估药物对骨骼系统的安全性提供了首个在线工具[35]。
综上,AI技术正通过赋能靶点发现、加速虚拟筛选、指导联合用药和预测药物毒性等多个环节,系统性地提升内分泌及相关领域药物研发的效率和成功率,推动精准药物开发的进程。
尽管AI在内分泌领域的应用前景广阔,但其临床转化仍面临一系列严峻的伦理、技术和监管挑战。解决这些问题是确保AI技术能够安全、公平、有效地服务于患者和临床实践的关键。
#### 6.1 数据隐私与安全、算法偏见、临床可解释性等伦理问题
数据隐私与安全:AI模型的训练依赖于大规模的患者数据,这引发了对数据隐私和安全的严重关切。EHRs、基因组数据和影像资料等均包含高度敏感的个人信息。如何在保证数据可用性的同时,严格遵守相关法规(如GDPR、HIPAA),采用去标识化、联邦学习等技术保护患者隐私,是AI应用落地的基本前提。
算法偏见(Algorithmic Bias):AI模型是从现有数据中学习规律,如果训练数据本身存在偏见,模型将会学习并放大这些偏见。例如,若训练数据主要来自特定种族、性别或社会经济地位的人群,模型在其他人群中的表现可能会很差,从而加剧健康不平等。Huang等人在构建T2D患者住院风险模型时,特意加入了算法公平性优化,以确保模型在不同种族间的预测性能一致,这是应对算法偏见的一个积极尝试[22]。Gebran等人的一项研究更为深刻地揭示了这一问题,他们利用可解释AI发现,在创伤后康复护理的分配中存在显著的种族差异,并进一步开发了一个经过“公平性调整”的处方工具,消除了这种差异。这表明,AI不仅可能延续偏见,也可以成为诊断和纠正系统性偏见的有力工具[36]。
临床可解释性(Clinical Interpretability):许多高性能的深度学习模型,如深度神经网络,通常被视为“黑箱”,其决策过程难以被人类理解。这给临床应用带来了巨大挑战:医生和患者难以信任一个无法解释其推理过程的系统,一旦出现错误也难以追溯原因。Ghassemi等人对此提出了尖锐的批评,认为当前的可解释AI(Explainable AI, XAI)方法可能提供了“虚假的希望”,因为这些解释本身可能并不可靠或具有误导性,他们主张将重点放在对模型进行严格和全面的内外部验证上[37]。An等人也指出,在“眼底组学”这类新兴领域,AI模型使用的生物标志物可能并非直观,因此需要更可靠的XAI工具来建立临床信任[38]。Takefuji则建议,应将XAI与非监督学习、非参数统计等方法结合,以更稳健地评估变量关系,超越单纯的预测准确性[39]。
#### 6.2 AI技术在内分泌领域的未来趋势与展望
通用基础模型与生成式AI:未来的AI发展趋势之一是构建能够处理多种任务和数据模态的“基础模型”(Foundation Models)。Shmatko等人开发的Delphi-2M模型,基于GPT架构,通过学习40万人的健康数据,能够预测超过1000种疾病的自然史。这种生成式模型不仅能进行精准预测,还能合成虚拟的健康轨迹,为训练数据稀缺的场景提供解决方案,展示了生成式AI在理解疾病全景方面的巨大潜力[40]。
深度多模态数据融合:未来的临床决策将越来越依赖于对基因组、转录组、影像组、临床表型等多维度数据的综合分析。开发能够有效融合这些异构数据、捕捉其间复杂相互作用的AI模型是未来的重要方向。Kim等人关于肾移植预后预测的多模态模型已经展示了这一方向的初步成功[15]。
从预测到干预的闭环系统:AI的应用将从单纯的预测和诊断,向提供动态、个性化的干预建议演进。例如,在糖尿病管理中,可以构建整合连续血糖监测、饮食、运动和药物数据的AI系统,实时调整胰岛素剂量或生活方式建议,形成一个“治疗-监测-反馈”的闭环。
严格的临床验证与监管:AI模型的临床应用必须经过严格的前瞻性、多中心随机对照试验的验证,以证明其在真实世界中的有效性和安全性。同时,监管机构(如FDA、EMA)正在建立针对AI/ML医疗软件的审批框架,确保其可靠、透明和公平。
人工智能与大数据技术正在以前所未有的深度和广度重塑内分泌疾病的临床实践与科学研究。从利用深度学习精准解析医学影像,实现胰腺癌、糖尿病视网膜病变等疾病的早期智能诊断,到整合电子健康记录、基因组学等多源数据,构建能够预测糖尿病、甲状腺疾病及其并发症风险的复杂模型,AI技术显著提升了诊断的准确性和风险评估的前瞻性。在治疗层面,AI通过辅助临床决策、优化药物剂量和监测疗效,有力地推动了个性化医疗的实现。更令人振奋的是,在药物研发领域,AI正通过加速靶点发现、高效虚拟筛选和精准毒性预测,系统性地降低研发成本、缩短研发周期,为攻克内分泌顽疾带来新的希望。
然而,技术的飞速发展也伴随着严峻的挑战。数据隐私与安全、算法中潜在的社会偏见以及“黑箱”模型的临床可解释性问题,构成了AI技术临床转化道路上的主要障碍。要将AI的潜力安全、公平、有效地转化为临床价值,必须建立健全的数据治理框架,开发和应用能够诊断并纠正偏见的算法,并致力于提升模型决策过程的透明度与可信度。
展望未来,随着通用基础模型、生成式AI和深度多模态融合技术的发展,AI将在模拟疾病全景、提供动态干预策略等方面发挥更大作用。最终,通过跨学科的紧密合作,以及在严格的临床验证和伦理监管框架下的持续创新,人工智能必将成为推动内分泌医学进入一个更加精准、高效和人性化新时代的核心驱动力。
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